《中国发作性睡病诊断与治疗指南》（2015）要点

       发作性睡病(narcolepsy)的概念由法国医生Gélineau在1880年首次提出。本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍发作性睡病的特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素(Hcrt)神经元特异性丧失。根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量，国际睡眠障碍分类-第3版(ICSD-3)将发作性睡病分为两型：(1)发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为猝倒型发作性睡病，以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降为重要指标；(2)发作性睡病2型，既往称为非猝倒型发作性睡病，通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。由于本病发作时患者的警觉性与肌张力下降，严重影响学习、生活与作业能力，常被误诊为癫痫、短暂性脑缺血发作或精神、心理障碍。本病从发病到确诊一般经历2～10年。现有证据表明多基因易患性、环境因素和免疫反应共同参与发作性睡病的发病机制。

      发作性睡病的诊断

      一、发病情况

      目前认为感染和强烈心理应激可能促使本病提前发病。我国发作性睡病发病的高峰年龄为8～12岁，男女均可患病，多数报道称男性患病比例略高于女性。。通常认为本病是一类终身性疾病，但近年来的研究发现，发作性睡病在发病数年后，部分患者症状有缓解趋势，但具体机制尚不明确。

      （一） 临床表现

      发作性睡病的3个主要临床表现为日间发作性过度睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍口圳。此外，可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征、嗅觉缺陷及心理障碍等。

      1．日间过度睡眠（EDS）：绝大多数病例均有日间发作性过度睡眠，这是最重要的主诉。

      2．猝倒发作：猝倒发作表现为清醒期突然发生的双侧骨骼肌肌张力下降而意识相对保留。

      3．夜间睡眠障碍：夜间睡眠障碍包括夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降、睡眠瘫痪、入睡前幻觉、梦魇、异态睡眠及REM睡眠期行为障碍等。其中最具特征性的是与梦境相关的入睡前幻觉和睡眠瘫痪，发生于33％～80％的患者。

      (二) 伴随疾病

      1．向心型肥胖

      2．性早熟

      3．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)

      4．REM睡眠期行为障碍(RBD)：

      5．焦虑或抑郁

      6．偏头痛

      二、诊断标准

      根据ICSD-3的分类标准，发作性睡病可分为发作性睡病1型和发作性睡病2型，具体诊断标准如下。

      (一)发作性睡病1型的诊断标准

      发作性睡病1型需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。(2)满足以下1项或2项条件：①有猝倒发作(符合定义的基本特征)。经过标准的多次小

睡潜伏期试验(MSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(SOREMPs)。推荐MSLT检查前进行夜间多导睡眠图(nPSG)检查。nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP。②免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110pg/ml或<</FONT>正常参考值的1/3。

      (二)发作性睡病2型的诊断标准

      发作性睡病2型需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上；(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查，nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP；(3)无猝倒发作；(4)脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值>110pg/ml或>正常参考值的1/3；(5)嗜睡症状和(或)MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、OSAS、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释。

      三、实验室检查

      (一)神经电生理检查

      1．PSG监测

     2．MSLT

      3．觉醒维持试验(MWT）

      (二)脑脊液Hert-1检测

      脑脊液中的Hcrt-1含量为发作性睡病1型的确诊指标。当患者脑脊液Hcrt-1含量≤110pg/ml或<</FONT>正常参考值的1/3时，诊断为发作性睡病1型。本指标的特异度和敏感度约为90％。推荐测定脑脊液Hert-1的指征包括：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例，MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作症状；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT结果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而MSLT无法鉴别者。

      (三)基因亚型

      大量研究发现发作性睡病与人类白细胞抗原(HLA)DQBl*0602和DR2/DRBl*1501关系密切。这些基因位点的检测对于发作性睡病病理机制的研究具有启发意义，但对于诊断发作性睡病既非充分也非必要条件。

      四、量表评估

       临床评估日间过度睡最常用的量表为Epworth嗜睡量表(ESS)和斯坦福嗜睡量表(SSS)。ESS的评分标准为：0～8分为正常；9～12分为轻度异常；13～16分为中度异常；>16分为重度异常。SSS分为7个等级，倦意从低到高为1～7分，更适合测试受试者当下的主观倦意。发作性睡病的治疗。

      发作性睡病的治疗

      一、总体治疗目标

      发作性睡病的总体治疗目标为：(1)通过心理行为疗法和药物治疗减少白天过度睡眠、控制猝倒发作、改善夜间睡眠；(2)调适心理行为，帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能；(3)尽可能减少发作性睡病伴随的症状或疾病；(4)减少和避免药物干预带来的不良反应。虽然心理行为干预缺少循证研究证据，但临床经验提示，心理行为干预与药物治疗同等重要，值得推荐。

      二、行为心理疗法

      (一)规律性日间小睡

      (二)睡眠卫生

      (三)社会支持

      (四)心理支持

      三、药物治疗

       发作性睡病的药物治疗主要包括3方面。

      (一)精神振奋剂治疗日间嗜睡

      治疗日间嗜睡首选药物是莫达非尼，次选药物为哌甲酯缓释片，其他药物包括安非他明、马吲哚、司来吉兰、咖啡因等。

      1．莫达非尼：莫达非尼可以改善65％～90％的日间嗜睡症状。莫达非尼口服吸收良好，通常服药2 h内起效。半衰期为9～14 h，服药2～4 d后药物达到稳态血药浓度。本药治疗发作性睡病的初始剂量为每天100mg，此后每5天增加50～100mg，直至达到标准剂量200～400mg。通常建议在早晨顿服200mg，如果仍残留嗜睡症状，可逐渐增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服药。其最大安全剂量是600mg/d。常见的不良反应有头痛(13％)、神经质(8％)、胃肠道反应(5％)、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等，缓慢增加剂量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性_“。

      2．苯丙胺类精神振奋剂

      (1)哌甲酯：哌甲酯可以改善发作性睡病患者大部分的嗜睡症状。

      (2)安非他明

      3．非苯丙胺类精神振奋剂

      4．顽固性日问嗜睡的治疗：15％～35％的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳。难治性嗜睡患者可在莫达非尼200～300mg/d的基础上加用5～10mg快速起效的哌甲酯，亦可在莫达非尼使用的基础上加用马吲哚。但联合用药必须在临床严密监测下使用，其安全性尚无临床研究证据。

      (二)抗猝倒药物

      目前推荐的抗猝倒药物主要为抗抑郁剂。三环类抗抑郁剂(TCAs)、选择性5-羟胺再摄取抑制剂类(SSRIs)通常不具有很强的促醒效应，而选择性5-羟胺与去甲。肾上腺素再摄取抑制剂类(SNRIs)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制(NaRIs)具有一定的促醒作用。抗抑郁剂亦能改善发作性睡病合并REM睡眠期行为障碍、睡眠瘫痪和睡眠幻觉等症状。这些药物也可联合使用。

      1．TCAs

      2．SSRIs

      3．SNRI

      4.  NaRis

     5．抗抑郁剂的停药反应：

      (三)1-羟丁酸钠(GHB)

      大量随机双盲对照研究证实GHB能治疗发作性睡病的所有症状，对于猝倒、日间嗜睡、夜间睡眠障碍等均有确切疗效。无论主观评估(ESS)或客观评估(MSLT或MWT)，GHB治疗嗜睡的单药疗效优于单用400 mg的莫达非尼。

      (四)合并睡眠瘫痪和睡眠幻觉的治疗

      考虑睡眠瘫痪和睡眠幻觉是与REM睡眠期相关的异常表现，推荐使用氯米帕明、氟西汀、文拉法辛这类抗抑郁剂。此外，一些镇静催眠药，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮革类药物等亦可使用。

      (五)合并夜间睡眠不安的治疗

      γ-羟丁酸钠用于治疗夜间睡眠不安有确切疗效。镇静催眠药物(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)以及褪黑素也可用来治疗夜间睡眠不安。

      (六)合并REM睡眠期行为障碍的治疗

      氯硝西泮是治疗REM睡眠期行为障碍的首选药物，其他可选药物为褪黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺、普拉克索等。

      (七)怀孕期和哺乳期发作性睡病的治疗

      目前尚无药物治疗怀孕期和哺乳期发作性睡病患者的研究。若发作性睡病症状所引起的风险高于致畸或流产的风险，如猝倒发作导致经常性摔倒或严重嗜睡可能引发事故，推荐选用GHB、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。应特别注意孕期使用精神振奋剂或SNRIs所引起的血压变化。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险，故推荐孕妇分娩时选择剖宫产手术。

      (八)发作性睡病治疗药物间的相互作用及配伍禁忌

      发作性睡病治疗过程中常遇到多种药物联用的情况。抑制中枢肾上腺素能神经递质传递的抗高血压药物，如哌唑嗪和可乐定可加重猝倒发作。而单胺氧化酶抑制剂类药物，包括司来吉兰、呋喃唑酮(痢特灵)、异卡波肼、苯乙肼、吗氯贝胺、拉扎贝胺等西药，以及鹿茸、何首乌等一些中药，与TCA/SSRIs/SNRIs合用时，可能会产生严重不良反应，如5-羟色胺综合征(出现高热、强直、肌阵挛、心动过速、呼吸困难、精神紊乱等)，甚至发生高血压危象而危及生命。

      推荐意见：  本指南的推荐强度和证据等级标准均参考了国际指南和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014)，并结合国情，经本领域专家讨论后制定(表1)。(1)推荐治疗日间嗜睡症状的首选药物为莫达非尼(I级推荐，A级证据)，次选药物为哌甲酯缓释剂(II级推荐，C级证据)和马吲哚(适用于难治性嗜睡，I级推荐，A级证据)；(2)对于顽固性日间嗜睡，推荐精神振奋剂类药物联合治疗，如莫达非尼加哌甲酯或莫达非尼加马吲哚(Ⅲ级推荐，D级证据)；(3)推荐控制猝倒发作的药物选择包括：瑞波西汀(Ⅱ级推荐，C证据)、文拉法辛(Ⅱ级推荐，C级证据)、去甲文拉法辛(Ⅱ级推荐，C证据)、氯丙咪嗪(1I级推荐，C证据)、度洛西汀(Ⅱ级推荐，C级证据)、阿托莫西汀(1I级推荐，C级证据)以及部分SSRIs(II级推荐，C证据)等；(4)推荐氯米帕明、氟西汀、文拉法辛及短半衰期镇静催眠药作为治疗夜间睡眠不安的药物(Ⅲ级推荐，D级证据)；(5)推荐抗抑郁剂类和镇静催眠剂作为治疗睡眠幻觉和睡眠瘫痪的药物(Ⅲ级推荐，D级证据)；(6)推荐氯硝西泮治疗RBD(Ⅱ级推荐，A级证据)，其他药物包括褪黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺、普拉克索可用于治疗RBD(Ⅳ级推荐，D级证据)；(7)在国外多项发作性睡病治疗指南中，无论是治疗日问嗜睡还是治疗猝倒发作以及针对改善夜间睡眠不安的状况，γ-羟丁酸钠均可作为一线首选推荐药物(I级推荐，A级证据)，只是中国目前尚无此药上市。