新型冠状病毒肺炎诊治及护理研究进展
摘要：新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)自2019年12月湖北武汉发病以来，相继在国内外多地被报道，截至2020年3月12日，我国确诊病例13526例（其中重症病例4020例），累计治愈出院病例64111例，累计死亡病例3176例 [1]。WHO数据显示全球新冠肺炎病例接近10万例[2],并将此前全球范围内新冠病毒传播风险和影响风险评估的“高”级别上调为“非常高”[3]。我国将其纳入乙类传染病并按甲类传染病管理[4]，通过采取一系列防控和医疗救治措施，国内疫情上升势头得以一定程度的遏制，大多数省份疫情全面缓解，并得到世界卫生组织的公开肯定，但境外的发病人数呈上升态势。本文综述了COVID-19诊疗及护理相关研究进展及尚待解决的问题，以便于对该病深入研究。
关键词：新型冠状病毒肺炎；研究进展；组织病理学；诊疗方案；COVID-19；护理；综述
Research progress of diagnosis and treatment and nursing of a new type of coronavirus pneumonia
WANG Peng1,WANG Xin-lei1,LING Sheng-xing1,Li Lin-lu1,HAO Jun-rong2
(1. Institute of Forensic Science of Beijing Jing Cheng Ming Jian,Beijing 100000,China;2. Hebei North of University,Zhangjiakou,Heibei 075000,China )
Abstrack:The new type of coronavirus pneumonia(named Corona Virus Disease 2019,COVID-19) were reported one after another in Wuhan since december 2019, including both at home and abroad.13526 patients were confirmed including 4020 severe cases, Accumulative total of cured patients are 64111 and accumulative total of death patients are 3176 until march 12, 2020[1].There are 100000 patients of COVID-19 or so according to the report of WHO all over the world[2].High Level of transmission risk had been rised to “Very High Level ” [3]. It is included in the B class infectious diseases in China，but according to the management of A class infectious diseases[4]. Outbreak is suppressed by effective measures in most areas of the country, and measures of China is recognition to the world health organization,but the patients of overseas are on the rise. This paper reviews the research progress of COVID-19 diagnosis and nursing and unsolved problems, so that the deep research in the disease.
Keywords: COVID-19; the research progress; histopathological; diagnosis and treatment plan;nursing; review
1 病原学及流行病学特征
1.1 病原学特点
新型冠状病毒属于嵌套病毒目，冠状病毒科[5]、β属、线性单股正链RNA病毒，其基因序列与来自中华菊头蝠（马蹄蝠属）的蝙蝠 SARS样冠状病毒核苷酸同源性约为87.9%~98.7%[6]，与MERS-CoV的相似性约为50%[7]。SARS-CoV2与SARS-CoV主要差异在于开放阅读框ORF1a和编码S蛋白的基因序列[8]。研究发现 2019-CoV 编码至少27种蛋白质,其中包括15种非结构蛋白(nsp1-nsp10,nsp12-nsp16)、4 种结构蛋白(S、E、M和N)和8种辅助蛋白(3a、3b、p6、7a、7b、8b、9b和orf14)[9]。S蛋白介导病毒与宿主细胞表面受体的附着以及与宿主细胞膜之间的融合,促进病毒进入宿主细胞[10]，打开病毒进入细胞门户的功能，可与不同宿主作用过程中发生多样性变异[11]。考虑系编码结构蛋白中的Ｓ蛋白与呼吸道上皮细胞ARE2相互作用进入细胞[12]。
SARS-CoV2病毒有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140nm。体外分离培养约96h可在人呼吸道上皮细胞内发现，培养6d在Vero E6、Huh-7细胞系中分离培养发现[13]。通过表面等离子共振技术（SPR）分析得到SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2的平衡解离常数 KD（15nm）远小于 SARS病毒（325.8nm），显示了ACE2蛋白与SARS-CoV-2 的亲和力约为SARS病的20倍，提示与后期传染力增强相关[14]。新冠病毒单链RNA结构很不稳定，在病毒快速复制、繁殖的过程中，基因复制错误的几率很大，因此其变异是必然的。3月3日《国家科学评论》发表文章称，对近期采集到的103株新冠病毒进行基因检测，发现149个突变点并演化出L亚型和S亚型，与澳大利亚联邦科学与工业研究组织（CSIRO）所称SARS-CoV-2的病毒正在发生变异观点基本一致[15]。
1.2 流行病学特征
1.2.1 潜伏期
一项观察了1099例样本研究，其中，一例潜伏期长达24天[16]，徐小元等［17］研究显示，SARA-CoV感染潜伏期中位数为６（1~20）ｄ。王鸣等［18］对广州地区患者回顾性调查显示，病毒感染发病潜伏期、临床症状等与北京地区基本一致。钟南山院士团队研究表明，COVID-19的潜伏期范围为0~24d，中位潜伏期为3d[19],国家卫建委基于目前研究和调查结果，总结潜伏期为1~14d，多为3~7d[4]，且我国将“14天”的期限作为隔离时间最低要求。
1.2.2 传染源
目前所见传染源主要是新型冠状病毒肺炎患者，无症状感染者也可能成为传染源[4]。一项收集了93个样本的研究显示，其包含58种单倍型，包括3个古老级传播者单倍型（H1、H3和H13）和2个新的超级传播者单倍型（H56和mv2），而美国涵盖了这五种来源，在武汉采集的样本中并未发现古老级单倍型[20]。美国卫生部报称，从夏威夷回到日本名古屋被确诊的1例新冠肺炎患者，并无任何中国接触史，因此，日本媒体亦推测新冠肺炎来源于美国乙型流感的变异种[21]。亦有学者认为，不能排除通过武汉“军运会”途径输入病毒。继而，美国疾控中心接着宣布加利福尼亚出现该国本土第15号病例，且为该国首例“感染路径无法追溯”的病例[22]。《华盛顿邮报》报道加州和俄勒冈州共发现3例确诊患者，但同样均无疫区接触史，目前已经出现第三代传播和第四代传播[23]。另外，我国华南农业大学的研究表明穿山甲可能为新型冠状病毒的潜在中间宿主[24]。
1.2.3 易感性
国家卫健委官网数据显示，确诊患者中最小报告年龄是出生30h的新生儿，最大报告年龄是90多岁的老年人[25]，结合其他相关报道病例认为，COVID-19病毒人群普遍易感。感染途径除了空气飞沫传播，还应注意粪便及尿液对环境污染造成气溶胶或接触传播[4]。另一项研究显示，COVID-19具有强烈传染性和家族聚集性[26],因此，这也是有关部门从一开始就强调的加强“隔离”的措施意义所在。
2 关于COVID-19的诊断
2.1 COVID-19患者临床表现
患者临床表现以发热、干咳、乏力为主，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻症状。部分儿童及新生儿病例症状不典型，表现为呕吐、腹泻或仅表现为精神弱、呼吸急促[4]。龚雪[27]通过GraphPad Prism统计225例新冠肺炎患者显示同样以发热,咳嗽为主要临床表现。伴随症状包括乏力,不寐,纳差,精神萎靡等，腹泻症状伴发率14～50%[28，29]，另有案例统计认为少数患者也会出现头痛和腹泻，淋巴细胞减少[30]，考虑中枢及胃肠道系统感染的可能。黎静[31]报道黔江一例无任何SARS-CoV-2感染临床症状者，这种情况的存在提示医务工作人员注意SARS-CoV-2传播的预防策略应注意全方位筛查，支持该结论的其它多项研究数据显示，约40%新冠肺炎患者确诊早期无明显呼吸道和咳嗽症状[32-35]；重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭[4]。其并发症包括 ARDS,核糖核酸血症,急性心脏损伤,继发感染[36，37]。
2.2 COVID-19患者胸部影像学表现
患者早期胸片呈多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显[4]。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，重者出现肺实变[38]。病灶位于双肺者约70%,主要表现为磨玻璃影（100%）和实变（63%）,男性较多（60%）,考虑与吸烟相关；重症患者更容易出现肺部实变[39]。总体上，COVID-19影像学表现类似于急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸系统综合征（MERS），均以肺部磨玻璃影和实变为主要特征[40-43]，常累及多个叶，以分布于胸膜下区为多，多伴有间质增厚及胸膜增厚[44]。但是，胸部X线无法显示早期胸膜下的磨玻璃影，随着病情进展，双肺下野分布的局限性斑片状密度影可清晰显现[45]，极少数或少数伴胸腔积液或淋巴结肿大[46]。也有报道提醒注意COVID-19CT影像表现具有的多变性和时空性[47]。
2.3 COVID-19患者肺组织病理学
2020年2月17日，在The Lancet Respiratory Medicine正式发表的全球首份COVID-19患者的病理报告，采取的样本来自于二位逝世的重症COVID-19患者[48]。其获得样本的手段与完整尸检不同，而是采用与临床组织活检相似的微创手段行病理检查，发现除自身肿瘤外，两例患者均有肺水肿、蛋白样渗出物伴球状小体、局灶性肺细胞增生伴炎性细胞浸润以及多核巨细胞。此份病理报告有助于探究COVID-19的发病机制，并指导临床治疗；另，提示COVID-19患者的病理特征与SARS和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒感染者极为相似。根据肺水肿和肺透明膜形成的病理结果，重症患者应考虑及时、适当地使用糖皮质激素和呼吸机支持，以防止急性呼吸窘迫综合征（ARDS）进一步恶化。《法医学杂志》官网发布的患者尸体解剖报告提示，COVID-19主要引起以深部气道和肺泡损伤为特征的炎症反应，肺部严重的渗出性反应和大量黏稠的分泌物，可能是患者死亡的直接原因[49]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案试行》（第七版）总结了“活检病理”和“系统尸检病理”，病理改变主要集中于肺脏，肺脏呈不同程度的实变，镜下见肺泡腔内浆液、纤维蛋白渗出物及透明膜形成；渗出细胞主要为单核和巨噬细胞，易见多核巨细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，部分细胞脱落。部分Ⅱ型肺泡上皮细胞核巨细胞内可见包涵体。肺泡隔血管充血、水肿，可见单核细胞和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成。肺组织灶性出血、坏死，可出现出血性梗死，部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化。肺内支气管黏膜部分上皮脱落腔内可见粘液和黏液栓形成。少数肺泡过度充气、肺泡隔断裂形或囊腔形成。电镜下支气管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒，免疫组化染色显示部分肺泡上皮细胞核巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原阳性，RT-PCR检测新冠肺炎核酸阳性[4]。
3 关于COVID-19患者的综合治疗
3.1 西医治疗
陈军等[50],研究认为硫酸羟氯喹治疗COVID-19普通型患者预后较好，且多数临床研究认为采用磷酸氯喹（500 mg，2次/d，连续服用10 d）或硫酸羟氯喹（400 mg，1次/d，连续服用10-14 d）用法为宜[51]。《2019 冠状病毒病（COVID-19）诊疗浙江经验》[52]关于重型、危重型患者治疗方案与《新型冠状病毒肺炎诊疗方案试行》（第七版）类似，采用“四抗两平衡”（抗病毒、抗休克、抗低氧血症与多器官功能衰竭、抗继发感染，维持水电解质酸碱平衡、维持肠道微生态平衡）的治疗策略，辅以人工肝、微生态、干细胞三大技术，可提高患者救治成功率，对于严重ARDS患者多建议肺复张[53]。其中，糖皮质激素的使用可延缓轻症肺炎患者向急性呼吸窘迫综合征方向发展，从而可缓解肺纤维化的发生[5４]。Chen[5０]等人回顾性分析99名临床诊断为COVID-19的患者，其中，合并糖尿病的患者占12%，糖皮质激素的使用率为19%，使用激素后出现血糖升高的患者占52%。因此，需要严格把握好糖皮质激素使用的适应证, 从患者的最大化获益出发,决定是否使用，还应注意激素副作用[55]。
3.2 中医治疗
陈四清[56]认为新冠肺炎病属瘟疫，既非伤寒亦非普通温病，温热夹杂秽浊之邪，易与寒湿疫、湿热疫相混淆，要按照中医瘟疫病的策略去辨治，温热邪气是辨治重点。仝小林[57]认为新冠肺炎病人的湿热表现，实是温热邪气所兼夹的“秽浊”之邪罢了。其形成可能与武汉地区冬潮湿多雨有关。陈光敏[58]认为病位于医学观察期至临床治疗中期在上焦肺系和中焦脾胃系，由表入里阳气衰竭阴邪凝闭型,治法为守元纳气,温阳通脉,祛痰排浊；方药为守元温通排浊汤。温芃芃[59]研究认为COVID-19患者在医学观察期采用扶正祛邪法,临床治疗期采用开达膜原发、泻下热结法，补土生金发。与多数观点类似者，总的治疗原则是“疏表透邪，宣肺肃降，升清降逆，通腑泻浊，理气活血”之“通”法，以“解毒祛邪”为主[60]。但应注意，肺为娇脏，在预防新冠肺炎的阶段，不可过分清热解毒，而应以着重提升免疫力为主[61]。因此，注意调整人体脏腑气血阴阳的偏盛或偏衰，使得人体的阴阳达到平衡状态，正所谓正气存内，邪不可干[62]。另有研究侧认为，此病应辟秽化浊，祛湿为治疗的关键点，并提出按照证候发展规律分 5期（观察期、初期、中期、重症期及恢复期），进行分期辨治，有助于疾病康复[63]。如，初期表现为发热、干咳、全身乏力及咽痛等，辨证属瘟疫初期属肺热上壅[64]，而在感染恢复期治法宜芳香醒脾调胃、益气健脾化痰，脾肺兼顾[65]。对有合并急性脑卒中患者应强调及时救治，同时须避免交叉感染[66]；若合并肺外表现如消化道症状（腹泻），除采用上述辨证施治法外，临床处理时还需注意区分原发病所致还是药物不良反应得结果，避免盲目用药[67]。
4 关于COVID-19患者的护理
与非传染性病患者相比，COVID-19的患者的护理显然存在很大不同，例如，入院/转院患者的严密筛查，即便是普通病房患者入院时，均应测量体温[4]。对COVID-19感染高发病区／地区，护理人员需戴标准医用防护面罩、护目镜、医用防护口罩及一次性隔离衣，目的除保护医务工作者自身不受感染，同时，也是最大限度切断对患者的直接传播途径[68]。经初步筛查、了解，无疫情接触史或病例报告场所停留史，可将其安置于普通病房；当护理人员发现咳嗽伴有乏力情形者，立即通知医生；对发热患者，应就地单间隔离、协助医生完成实验室检查和影像学检查，必要时转隔离病房治疗[69-71]。据统计，院内感染的有效防控对提高收治率和治愈率、降低新发医院感染发病率和疾病病死率具有显著临床意义[72]。在全面落实好、实施好三级防护措施前提下，还需严格培训并掌握采集呼吸道分泌物、血标本、痰标本的特殊注意事项，并严格设置专人、专用工具和流程，转运标本过程留有详细记录，便于溯源[73]。除此之外，护理人员尚可采取多种治疗性、支持性护理措施，如嘱患者多饮水（每日饮水1500～2000mL）[74]；采用中医药疗法如艾灸、按摩、刮痧、浴足、食疗，佩戴香囊的方式防控疫病；选择白芥子、细辛、川芎、苍术等研磨成细粉，制作成药饼进行穴位贴敷[75]。对于常见症状/证候如发热、咳嗽咳痰、乏力、喘促纳呆、腹胀、便溏、大便不爽以及生活起居、饮食以及情志、睡眠等方面的调理施护措施，建议参考《北京市新冠肺炎中医护理方案（试行）》 [76]。
诚然，护理人员的合理、有效的自我防护，直接关乎被护理者的病情，院方可实行轮休制度，避免长期高压工作，确保护理人员的身心健康。每日测2次体温，若出现异常需暂停诊疗活动，按规定干预处理，严格执行标准预防和手卫生相关经验[77]。
5 总结与展望
在党中央科学决策、部署下，截止3月12日，国内疫情传播基本得到有效遏制，通过总结并不断更新广大医务人员、科研人员群防群治科学经验，形成了专家共识性的“诊疗方案”和“临床路径”[78]等适时性、规范化指南，其对于防护隔离、诊断治疗及护理等提供了强有力的保障。但是，目前关于COVID-19病毒核酸规范化检测，如，采样部位、采样量、采样时机选择、运输和贮存环节、试剂盒、实验室检测条件和人员操作经验等诸多可能造成核酸检测的假阴性的环节应予以重视[79]；鉴于COVID-19扩散的跨界性及病毒变异特点，应加强国际技术交流，利于更早明确COVID-19病毒发源地、致病机制并研制出抗病毒特效药物和疫苗；同时，广大医务工作者在全力抗击疫情的诊疗、护理过程作中，切莫忽视对于患者履行诊疗的谨慎注意义务和特殊注意义务，加强与患者知情权的充分告知，例如，糖皮质激素的应用可能造成存活患者远期后遗症的出现等，避免潜在医疗纠纷的发生。总之，以期为如何做好公共卫生防疫预案，从源头减少大规模突发性公共卫生事件的发生，以及在疫情不可避免的出现之后，如何全方位、及时、有效的应对，提供参考依据[80]。 |
