作者：任艳丽，刘宜平，李恩有，哈尔滨医科大学附属第一医院麻醉科
丙泊酚是临床中常用的静脉麻醉药，丙泊酚的药代动力学受多种因素（如年龄、性别、体重、合并疾病等）影响，个体差异较大，过量或者不足的丙泊酚应用都可能带来严重后果。目前临床中常用BIS和听觉诱发电位监测等方法监测麻醉深度，但这些方法在有些情况下的准确性还有待商榷。呼出气丙泊酚的监测可以提供一种无创监测丙泊酚血药浓度的方法，在一定程度上可以反映麻醉深度，准确的在线监测有利于提高丙泊酚麻醉的安全性，有利于个体化医疗的实施。
1.常用的呼出气丙泊酚在线监测方法
目前已发表的呼出气丙泊酚实时在线监测方法包括质谱法、离子迁移谱法（ion mobility spectrometry, IMS），以及由这两种方法衍生的方法等。质谱法早期被开发应用于工业，具有高度的可靠性和灵敏度。为了将其应用于呼出气监测，目前开发出多种电离方法与质谱相结合，使得呼出气丙泊酚的监测拥有更好的选择性及更快的检测速度和灵敏度，如选择离子流管质谱法、质子转移反应质谱法（proton transfer reaction-mass spectrometry,PTR-MS）等。但这些仪器体积较大、运行较复杂、且伴有噪声，不适用于发展小型床头监护仪。
IMS是呼出气分析的经典方法，由于光谱可以在毫秒范围内获得，因此具有灵敏度高、便携性良好、响应速度快等优点。近年来，已开发出多种不同样品引入方法的IMS，如多毛细管柱联合离子迁移谱、膜入口离子迁移谱、丙酮辅助负光电离离子迁移谱仪等，这些方法能消除呼出气中水蒸气、混合基质的干扰，或能消除麻醉机中残留七氟醚的影响，使得离子迁移谱系统更加准确、迅速，选择性更高。而且由于离子迁移谱具有仪器小型化的优点，更有利于今后开发小型的床头监护仪。
2.呼出气丙泊酚在线监测的影响因素
2.1 生理及病理生理因素
非稳态条件下，呼出气中丙泊酚浓度相比丙泊酚血浆浓度的变化有延迟，这种延迟会显著影响通过呼出气丙泊酚浓度测定血药浓度的准确性。Takita等用PTR-MS监测呼出气丙泊酚时发现，静脉推注丙泊酚后，平均（41.8±8.0）s检测到呼出气丙泊酚，（338±70）s后达峰值浓度。推测这一延迟除了与检测方法灵敏度有关外，很可能与肺首过消除有关。
Grossherr等报道了在同一丙泊酚血浆浓度下测得的肺泡丙泊酚浓度存在个体差异，这可能是由于肺泡毛细血管的通透性可显著影响呼出气中丙泊酚的含量。肺泡毛细血管壁的扩散屏障功能在疾病状态下可以发生变化，如肺水肿或肺气肿，这可能影响肺泡中丙泊酚浓度。还有其他影响因素，如潮气量改变及由于全身麻醉下功能残气量降低导致的通气/灌注比例失调的影响。肺血流量和心排血量的变化同样会影响呼出气丙泊酚浓度与丙泊酚血药浓度的相关性。术中应激反应、血管活性药物的应用等可引起的患者心排血量增加。
Kurita等发现，当心排血量增加时，丙泊酚的血药浓度降低，而呼出气中丙泊酚的浓度并无明显改变，从而导致通过测量呼出气丙泊酚浓度评估的丙泊酚血药浓度的可靠性降低。当心排血量降低时，尽管无效腔通气增加，但由于肺血流减少，分布到肺部的丙泊酚并没有额外增加，因此呼出气丙泊酚浓度与血液丙泊酚浓度以相同的方式增加，两者的相关性几乎不受影响。
在胸科手术中，肺内从右向左的分流会导致相同血药浓度下呼出气丙泊酚浓度始终低于其他全凭静脉麻醉的患者。Miekisch等的研究也证实了通气/灌注比例失调会严重影响呼出气丙泊酚浓度与血液丙泊酚浓度的相关性。
2.2 七氟醚对测定的影响
丙泊酚相对分子质量为178，在离子迁移谱-质谱法检测中，主要以检测相对分子质量为178的丙泊酚为主。在呼出气中，丙泊酚浓度非常低，而七氟醚的浓度要成指数地高于丙泊酚浓度，因此麻醉机中残留的七氟醚可能会影响丙泊酚的测定。七氟醚相对分子质量为178的C4H2OF6片段会与丙泊酚相互作用，使得丙泊酚的信号强度假阳性增加，而丙泊酚在电离后产生的相对分子质量为163的片段则不会与七氟醚片段相互作用，从而不受影响。
Hornuss等的研究结果也表明，丙泊酚相对分子质量为163的片段与丙泊酚血药浓度的相关性良好，Pearson相关系数的范围从0.982 变化到0.990（P<0.01）。Harrison等发现，尽管相对分子质量为178的丙泊酚为主导峰，但仍有可区分的相对分子质量为95、137、193等小峰出现。当呼出气中含有回路中残留的七氟醚时，不能排除其与这些电离产物产生相互作用的可能。
2.3 呼出气样本湿度的影响
呼出气的湿度能够干扰IMS的性能，如可以降低其特异性和灵敏度。采用不同的样本引入方式可以避免湿度对测量的影响。如Perl等将多毛细管柱联合IMS，通过多毛细管柱的预分离，即使患者呼出气相对湿度上升至100%，并且基质变得复杂，呼出气中丙泊酚仍然能够被检测和定量，但多毛细管柱对每根柱子的直径、长度和膜厚度都有严格要求，增加了成本及分析时间。Zhou等采用膜进样方式，在相对湿度为0、39%、58%、74%、98%时分别将样本送入进样侧，当载气相对湿度保持为0时，每个样本流出时的相对湿度低于1%，确保了RIP峰不随着样品气体的相对湿度变化而漂移，证明了采用膜进样方式可以消除呼出气中湿度和其他复杂基质的影响。
对于质谱法，其主要的环节是质子转移反应，目前已有多种电离方法与质谱法相结合，其中产生的H3O＋是强质子供体和预反应离子，其与呼出气中的待检测化合物发生质子转移反应，使其能在后续检测中被检测出。呼出气中含有约4.5%的二氧化碳和最高可达5.5%的水蒸气，而H3O＋容易与H2O分子通过三体反应聚集结合成H2O·H3O＋，从而改变原来的H3O＋密度，影响被检测物质的信号强度。此外，Martínez-ozano 和Fernández de la Mora的研究表明，较高的湿度水平对电喷雾电离质谱法灵敏度有增强作用，而Zehentbauer等在采用大气压化学电离质谱法的研究中也表明，呼出气样本的湿度会导致信号强度的增强。
2.4 呼吸机管道材料对丙泊酚的吸附
丙泊酚是通过苯酚和丙烯的Friedel-Crafts烷基化制备的，而苯酚及其化学衍生物是构建包括聚碳酸酯在内的不同塑料的关键组分，因此丙泊酚对塑料有一定亲和力。挥发性丙泊酚会以饱和动力学可逆地结合到呼吸回路的塑料上，Lorenz等对丙泊酚持续输注镇静及机械通气的ICU患者进行气管内导管末端和呼气末端的样本采集，并测定丙泊酚浓度发现，呼气末端浓度总是比气管内导管末端低，且差异明显。丙泊酚与塑料的这一结合快速且高度可逆，即使呼出气丙泊酚短暂暴露于塑料中，也会被大量吸收。因此，采样的位置很重要，相对于在呼出气暴露于呼吸回路塑料后的其他位置，气管内导管末端采样测定的浓度会更加准确。
另外，不同材料对挥发性丙泊酚的吸附程度是不同的。Maurer等对比了不同材料对呼出气丙泊酚的吸附和解吸，结果表明，全氟烷氧基和聚四氟乙烯对挥发性丙泊酚的吸附最低，且残留持续时间最短，而聚氨酯、硅酮和Tygon管不适合用于呼出气丙泊酚的测定。
3.总结
呼出气样本相比于血液和尿液样本更方便获得且可以无创取样，因此随着各种监测技术的发展，呼出气丙泊酚在线监测将成为重要应用，在丙泊酚静脉麻醉中有着重要意义。发展精确、快速、便携的小型床头监护仪是各项技术发展的主要方向。由于丙泊酚测量技术的复杂性和人体不同生理学及病理生理学状态的影响，丙泊酚呼出气监测中的测量结果会受很多因素的影响，在建立完善的呼出气丙泊酚药代动力学模型之前，这些问题是亟待解决的，也是今后研究的方向。
来源：任艳丽,刘宜平,李恩有.影响呼出气丙泊酚在线监测因素的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2020,41(5):532-534.
