新冠肺炎期间精神科临床管理指南（三）：氯氮平、锂剂及苯二氮䓬类药物的使用新型冠状病毒肺炎期间精神科临床管理指南（三）：
氯氮平、锂剂及苯二氮䓬类药物的使用
周新雨1,3,†，向涯洁2,3,†，赵靖平4，时杰5，唐向东6，蒙华庆1，吴仁容4，滕腾2,3，李雪梅2,3，樊力2,3，刘雪儿2,3，Andrea Cipriani7,8,*，陆林5,9,*，谢鹏2,3,*
1 重庆医科大学附属第一医院，精神科，重庆，400016；
2 重庆医科大学附属第一医院，神经内科，重庆，400016；
3 国家卫生健康委功能性脑疾病诊治重点实验室，重庆，400016；
4 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙，410011；
5 北京大学中国药物依赖性研究所，北京，100191；
6 四川大学华西医院睡眠医学中心，成都，610041；
7 Department of Psychiatry, University of Oxford Department of Psychiatry, Oxford, UK.
8 Oxford Health NHS Foundation Trust, Warneford Hospital, Oxford, UK.
9 北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所，北京，100191；
† 共同第一作者
* 通讯作者：谢鹏，xiepeng973@126.com；陆林，linlu@bjmu.edu.cn；Andrea Cipriani，andrea.cipriani@psych.ox.ac.uk
基金项目：国家重点研发计划（2017YFA0505700）；国家自然科学基金（81873800,81701342）
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新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019, COVID-19）正在全球范围内快速传播。精神科医生需要迅速了解到循证信息，以指导临床实践。英国牛津大学精神科团队严格按照循证医学的方法系统检索文献（包括发表与未发表的文献），总结了一线精神科医生每天都面临的有关COVID-19重要问题的临床指南《新型冠状病毒肺炎期间精神科临床管理指南》 (https://oxfordhealthbrc.nihr.ac.uk/our-work/oxppl/covid-19-and-mental-health-guidance/)。
受英国牛津大学精神科Andrea Cipriani教授邀请，重庆医科大学附属第一医院联合北京大学第六医院、北京大学药物依赖性研究所、中南大学湘雅二医院及四川大学华西医院等国内多家机构的精神科知名专家进行中文版编译工作，并对部分内容进行修订以适合中国的医疗体系。
本指南内容围绕一些特定的临床问题展开，本篇围绕“氯氮平、锂剂及苯二氮䓬类药物的使用”展开，主要阐述如何正确规范使用精神科的常用药物如：氯氮平、锂剂及苯二氮䓬类药物等内容，希望为精神科医生提供指导和帮助。与其它临床治疗一样，应用本指南需结合临床专业知识和经验来权衡疗效与风险，同时考虑患者个人的健康状况、背景、偏好和限制等情况。本指南的应用仅限于COVID-19疫情期间，并应遵循所在国家和地方政策。同时，也希望您对本指南的实用性提供宝贵建议与意见。
【关键词】新型冠状病毒肺炎 氯氮平 锂剂 苯二氮䓬类
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一、如何在新型冠状病毒病 (Corona Virus Disease 2019, COVID-19) 疫情期间指导患者规范服用氯氮平
1. 使用氯氮平的条件
在疫情期间，除非能确保血液学监测的开展，否则不推荐患者使用氯氮平治疗。在特殊情况下，如果可以为患者提供血液学监测服务，可以考虑服用氯氮平[1]。对于氯氮平初始治疗的患者，建议在治疗的前6个月密切随访中性粒细胞计数[2]。
2. COVID-19疑似感染患者需检测白细胞计数并评估其意义
2.1 如果服用氯氮平的患者可能或已感染COVID-19，应如何处理？
中性粒细胞减少症相关的其他感染（非COVID-19）也可能引起与COVID-19类似的症状[1]。对于服用氯氮平的患者出现感染症状（包括发热，咽痛和流感样症状），建议急查中性粒细胞计数[3]。如果服用氯氮平的患者出现发热和流感类似症状时，需警惕氯氮平中毒的症状和体征，此时需要临床医生将氯氮平的剂量减半。持续低剂量直至体温恢复正常3天后，然后逐步增加氯氮平至发热前剂量。调整和监测氯氮平的剂量有助于临床决策，特别是在大幅度调整剂量、反应不足或出现不良反应之后。任何有关氯氮平剂量调整和监测的决定都应记录在病历中，并与患者和家属/护理人员进行充分沟通[2]。
2.2 当患者白细胞计数也可能受COVID-19感染影响时，应如何评估白细胞计数？
冠状病毒感染可降低淋巴细胞计数，但不会减少中性粒细胞。感染COVID-19的患者白细胞计数较低，这主要是由于淋巴细胞减少。由于氯氮平的监测参数包括总的白细胞计数，服用氯氮平且感染COVID-19的患者，白细胞计数可能低于在常规情况下需要中断氯氮平治疗的阈值。但是，中断氯氮平治疗的目的是保护患者免受中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症的影响。在COVID-19感染的情况下，如果在白细胞计数降低，而中性粒细胞水平处在正常范围或非危险值，则可以继续使用氯氮平[4]。
2.3 如果服用氯氮平的COVID-19感染患者的白细胞偏低，是否应该停用？
当无法控制的精神病症状（其他抗精神病药物不起效）可能对COVID-19感染的控制带来挑战时，中止氯氮平等抗精神病药物治疗是存在风险的。因此，除非低中性粒细胞计数达到停药指标，否则建议维持氯氮平治疗[4]。
3. 如何处理维持日常血液监测频率的困难？
3.1 可以调整血液监测的频率吗？
一般情况下，必须对服用氯氮平的患者进行白细胞和中性粒细胞计数监测。有效的监测频率和周期取决于氯氮平诱发的中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症的风险程度。如果没有有效的监测，则不推荐服用氯氮平[1]。
对于每月一次规律监测的患者，如果同时符合以下三个标准，则可以在近期（6周内）没有中性粒细胞计数检测的情况下服用氯氮平：（1）连续服用氯氮平一年以上；（2）没有出现中性粒细胞计数<2×109/ L（如果有良性种族中性粒细胞减少症，则<1.5×109/ L）的情况；（3）中断氯氮平治疗后病情进展的风险较高[3]。也就是说，全血细胞计数的有效期可延长至12周，从上一次正常的全血细胞计数检测之日起，最大间隔时间为12周。但注意，6周内在没有全血细胞计数结果的情况下使用氯氮平，超出了氯氮平的使用许可范围。对于氯氮平长期（6-12个月）治疗的患者，可根据具体情况决定是否进行中性粒细胞监测[2]。
无论中性粒细胞计数如何监测，使用氯氮平的患者应定期接受临床精神状态评估，并通过面对面或远程问诊对潜在的药物不良反应进行评估[2]。
3.2 患者常规的全血细胞监测中断，应如何处理？
在因等待全血细胞检测结果而面临停用氯氮平的情况下，临床医生可以向上级医师请求允许延长个别患者的血液检测结果的有效期限。当地精神卫生专家将审阅该请求并在48小时内回复[1]。本地医疗卫生机构必须确定负责审核请求的专家。为满足特殊患者的需要，可以选择在有效血液监测的有效期限之外提供氯氮平。推荐和提供氯氮平的原因应向患者充分解释并记录在病历中[1]。
3.3 如果患者正在进行自我隔离，血液监测该如何进行？
社区心理健康服务团队需考虑如何继续提供关键的护理，例如对服用氯氮平、锂剂或注意缺陷多动障碍（ADHD）药物的患者进行血液监测。如果患者正在自我隔离或无法前往诊所进行监测，则需要做出其他安排以确保患者可以使用常规药物和进行监测。例如家访进行强制性监测以确保患者的安全（根据当地政策和建议进行）[5]。
3.4 是否需要对医务人员进行特定的培训？
对医务人员进行健康保健知识和技能培训，能够确保有足够的医务人员参与到特定患者（如服用氯氮平，锂剂或多动症药物等）的强制性血液监测中。包括医务人员进行抽血以及有关感染控制的知识和技能培训（参阅英国建议https://www.england.nhs.uk/coronavirus/primary-care/infection-control/）[5]。
3.5 获取有关特定品牌氯氮平的信息
生产氯氮平的三家公司已发布了有关COVID-19疫情期间氯氮平的使用指南。该信息已直接从每个公司发送到供应各自品牌氯氮平的药店。获取更多信息请访问info@ztas.co.uk (zaponex)，Denzapine@britannia-pharm.com (denzapine)以及CPMS@mylan.co.uk (cloraril)[1]。
4. COVID-19疫情下，使用氯氮平是否还有其他风险？
4.1 COVID-19感染会改变氯氮平的血药浓度吗？
严重感染可能会影响氯氮平的血药浓度，这可能是由于对代谢的直接影响或因为暂时戒烟会逆转肝酶的诱导作用（或两者皆有）[4]。如果服用氯氮平的患者出现发热和流感类似的症状，需警惕氯氮平中毒的症状和体征，此时需要临床医生将氯氮平的剂量减半。持续低剂量直至体温恢复正常3天后，然后逐步增加氯氮平至发热前剂量。氯氮平血药浓度水平有助于临床决策，特别是在大幅度调整剂量、反应不足或出现不良反应之后[2]。
4.2 氯氮平治疗是否增加感染COVID-19的风险？
目前没有明确的证据显示氯氮平治疗会增加感染COVID-19的风险[6]。
二、COVID-19疫情期间如何指导患者服用锂剂
1. 如何使用锂剂
1.1 锂剂使用条件和用法[7]
需在平衡临床需求和满足英国国家卫生与保健研究所（National Institute for Healthy and Care Excellence, NICE）指南的锂剂的监测标准情况下谨慎考虑开始使用[8]，并按照常规时间和剂量开始服用锂剂[9]。由于初始阶段需要频繁测量血液指标，因此需要谨慎权衡是否有其他的替代方案（详见1.2）。如果患者正在隔离期间或是有症状的COVID-19感染患者，可适当推迟锂剂的治疗。
总的来说，对于所有的精神科药物：（1）应谨慎考虑停用或更换抗抑郁药，抗焦虑药或抗精神病药的时机；对于临床需要而不可避免的情况，应详细记录在病历中，并制定相关监测计划。（2）对于大多数患者而言，仍然建议继续服用常规药物，直到可以进行面对面的诊疗，并且患者可以与医生或护理人员共同商议决定；同时应该考虑到以下情况：在极端压力和社会动荡期间，焦虑、抑郁和精神疾病的症状都有可能加重，患者心理和精神疾病的复发风险将增加。（3）建议患者继续服用当前的剂量直到COVID-19疫情结束医疗环境恢复正常为止，然后再与医生商议决定，是否考虑调整剂量或停药。
1.2 锂剂的替代治疗方案
服用锂剂或进行其他干预措施的临床决策应基于诊断和可用的相应的替代方案，同时还应考虑到在COVID-19疫情期间血液检测和面对面诊疗的限制。具体请参考此前发布的相关指南[9-14]。
2. 在可能感染COVID-19的情况下监测锂剂的血药浓度及其重要性
2.1 对于已经使用稳定剂量锂剂的患者的建议[15-17]
总的来说，对于所有患者的建议：（1）除非医生建议，否则不要自行停止使用锂剂；（2）由于疫情期间开具新的药物处方可能会延迟，需确保有足够的锂剂药物储备；（3）如因任何原因出现腹泻，呕吐或感到严重不适，请寻求医疗救助；（4）保持足够液体摄入，尤其是在发热、长期不活动、胸部感染的情况下；（5）将治疗方案的调整及时告知医护人员；（6）服用锂剂的患者请勿服用非甾体类抗炎药（例如布洛芬），如果出现疼痛或流感样症状，可以服用扑热息痛。
如果患者不符合高危群体的标准，临床医生应遵循国家和地方的指南开始和维持锂剂治疗（有关高危群体的内容请见2.2）[9]。在可能的情况下，应继续按照指南推荐的常规时间间隔进行锂剂血药浓度的监测[18]。但是，对于低风险及锂剂用药稳定超过一年且身体状况良好的患者，可以延长监测频率。关于日常诊疗优先进行常规监测（包括精神药物）的建议请参考相关指南[18]，同时还提供了用于临床决策中平衡患者的身心健康和护理需求的标准化流程[19]。
2.2 对于风险较大的群体，是否需要增加监测锂剂血药浓度的频率？[9,16,17]
建议每月进行3次监测的高危患者包括：（1）老人；（2）开始或停止服用与锂剂相互作用的药物（例如：非甾体类抗炎药，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂，利尿剂）；（3）慢性肾脏疾病；（4）甲状腺功能受损；（5）血钙升高；（6）症状控制不佳；（7）患者依从性差；（8）血清锂剂含量>0.8mmol/L。
2.3 对于正在自我隔离而未出现感染或COVID-19症状的锂剂服用者[16,17]
对于此类患者，建议：（1）继续服用锂剂；（2）自我隔离的患者可能无法前往医院或诊所完成常规锂剂血药浓度监测，需密切关注锂剂中毒反应；（3）对于已持续服用超过一年且无其他危险因素的患者可以考虑延迟锂剂血药浓度监测；（4）如果患者属于上述一种或多种高风险类别，则应尽可能进行血药浓度监测；（5）在极少数情况下，高风险患者或长时间无法进行常规监测而继续服用锂剂的患者是存在风险的，临床医生必须做到以下几点：①充分考虑并商议替代治疗方案；②尽可能一个月内逐步减少锂剂的用量。
2.4 对于出现无症状感染或COVID-19感染症状的长期锂剂治疗的患者[7,15-17]
2.4.1 注意事项：
（1）是否继续治疗和使用的剂量应参考锂离子血药浓度； |
