中国之声 | BG01-1323L研究最终结果：新型基因工程药物有望成晚期乳腺癌患者新选择

我国自主研发的埃博霉素类似物优替德隆（Utidelone）分别于2014年、2016年登上ASCO大会舞台。2018年，中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授在ASCO大会首次报告了BG01-1323L研究的总生存（OS）结果。近日，BG01-1323L研究公布最终OS结果和无进展生存（PFS）更新结果，研究结果刊登于《Annals of oncology》杂志（IF：18.274）。

研究背景

晚期乳腺癌的5年和10年生存率分别为27%和13%。中位OS为2~3年。

早期乳腺癌患者使用基于紫杉烷类和蒽环类的方案治疗，导致大量患者发生耐药，后续的治疗选择很少。目前，化疗仍是转移性乳腺癌治疗的基础。国际指南推荐卡培他滨（CAP）、长春瑞滨或艾日布林用于蒽环类和紫杉烷类治疗进展的转移性乳腺癌患者。然而，目前的化疗方案很少能提高生存获益，患者面临迫切、未满足的临床需求。

埃博霉素（epothilones）是一种天然存在的微管抑制剂，其作用机制不同于紫杉醇，被研究者开发用于克服肿瘤耐药。伊沙匹隆（Ixabepilone）是一种半合成埃博霉素类似物，是唯一获FDA批准用于蒽环类、紫杉类、卡培他滨，或蒽环类、紫杉类耐药后卡培他滨联合治疗治疗失败后的单药疗法。但是，伊沙匹隆相关的毒性，尤其是骨髓抑制、肝毒性和周围神经病变(PN)不良事件明显，经常导致治疗中断。因此，仍需要可代替的治疗药物。

优替德隆是一种应用基因工程方法合成的埃博霉素类似物。基于I期和II期研究的安全性和较好的抗肿瘤活性，徐兵河教授团队开展了这项III期研究。

研究方法

BG01-1323L是在中国26家中心开展的一项开放标签、随机开放标签III期研究，旨在评估优替德隆+卡培他滨对比卡培他滨用于至少接受包括蒽环类和紫杉类在内的2~4种化疗方案治疗进展的转移性乳腺癌的疗效和安全性。

入组患者按2：1比例随机分配接受优替德隆（30 mg/m2 IV，第1-5天)+卡培他滨(1000 mg/m2 口服 bid，第1-14天)或单独卡培他滨(1250 mg/m2 口服 bid，第1-14天)治疗。主要终点为独立影像学评审委员会（IRRC）评估的PFS。次要终点为IRRC评估的OS和总缓解率（ORR）。

研究结果

2014年8月8日至2015年12月14日期间，共纳入405例患者，并随机分配接受优替德隆+卡培他滨（n=270）（联合治疗组）或卡培他滨（n=135）治疗（卡培他滨组）（图1）。两治疗组的基线特征均衡可比。约75%患者既往接受过至少两种化疗方案。62%患者为HR+患者，40%患者为HR-/HER2-患者，20%患者为三阴性乳腺癌。

图1 试验流程图

2018年12月5日数据截止时，联合治疗组和卡培他滨组的中位随访时间分别为19.6个月和15.4个月。

最终OS结果

最终OS分析显示，联合治疗组的死亡事件更少，联合治疗组和卡培他滨组分别有75.2%和81.5%患者死亡，ITT人群的中位OS明显优于单独化疗组，联合治疗组和卡培他滨组的中位OS分别为19.8个月和16个月（HR=0.75，P=0.0142）（图2A）。

符合方案人群（PPS）的中位OS结果与ITT人群一致。联合治疗组和卡培他滨组的中位OS分别为20.9个月和15.7个月（HR=0.69，P=0.0032）（图2B）。

图2 ITT人群和PPS人群的OS结果

最终OS结果与既往报道的研究结果保持一致。ITT人群中，联合治疗组和卡培他滨组预计2年OS率分别为41.3%和30.3%；PPS人群中，两治疗组的2年OS率分别为43.4%和29.8%。

OS亚组事后分析

ITT人群预先设定亚组分析显示了一致的生存获益（图3A）。尤其在ITT人群的HER2-/HR+亚组中，OS延长了6个月（24.1个月 vs 17.8个月，HR=0.6，P=0.0088），而PPS人群中OS延长了9个月（26.9个月 vs 17.5个月，HR=0.55，P=0.0026）（图3B）。

图3 亚组分析结果

联合治疗组和卡培他滨组分别有77.4%和75.6%患者治疗停止后接受了至少一次抗肿瘤治疗。

PFS更新结果

探索性分析显示了PFS更新结果。ITT人群中，IRRC评估的联合治疗组和卡培他滨组的中位PFS分别为8.4个月和4.1个月（HR=0.47，P<0.0001）；PPS人群中，由IRRC评估两组的中位PFS分别为8.6个月和4.1个月（HR=0.46，P<0.0001）

IRRC评估的预设亚组PFS分析结果与研究者评估的结果一致。

ORR结果

由IRRC评估的ORR更新结果显示，ITT人群中，联合治疗组和卡培他滨组的ORR分别为45.6%和23.7%（P<0.0001）；PPS人群中，两组的ORR分别为49.8%和26.7%（P<0.001）。

最常见的3级或4级不良事件（AE）为手掌-足底红感觉减退、中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻。联合治疗组和卡培他滨组中发生了类似3级或4级AE。

研究结论

优替德隆+化疗对比化疗在经治转移性乳腺癌患者中显示了较好的疗效。优替德隆+化疗使OS、PFS和ORR得到明显改善，且安全性较好。

参考文献：

Xu B, Sun T, Zhang Q, Zhang P, Yuan Z, Z.Jiang Wang X, Cui S, Teng Y,
Hu XC, Yang J, Pan H, Tong Z, Li H, Yao Q, Wang Y, Yin Y, Sun P, Zheng H, Cheng J, Lu J, Zhang
B, Geng C, Liu J, Shen K, Yu S, Li H, Tang L, Qiu R, for the study group of BG01-1323L, Efficacy of utidelone plus capecitabine versus capecitabine for heavily pretreated, anthracycline- and taxanerefractory metastatic breast cancer: final analysis of overall survival in a phase 3 randomised controlled trial, Annals of Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.600.