新型降糖药物的降血压作用：证据概览和机制探讨糖尿病和高血压常常并存，对心血管构成双重威胁。控制好血压对糖尿病患者的管理至关重要。新型降糖药物包括SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂，除了具有降低葡萄糖的作用，还显示出多种有益的心血管效应，包括降低动脉血压。本文总结了新型降糖药物降血压的临床试验数据，并对潜在的病理生理机制进行了阐述。
要点概览
• 三大类新型降糖药物显示出不同程度的降低动脉血压作用；
• SGLT-2抑制剂的降血压幅度更加明显，可以降低诊室血压和24小时动态收缩压/舒张压。
• GLP-1受体激动剂可降低收缩压（SBP），而对舒张压（DBP）的影响较小。
• DPP-4抑制剂可能具有轻微的降压作用。
SGLT-2抑制剂
目前获得FDA和EMA批准的SGLT-2抑制剂包括四种，即恩格列净（FDA批准，2014），达格列净（EU批准，2011），卡格列净（FDA批准，2014）和艾托格列净（FDA批准，2017）。
1. 临床试验数据
可靠的数据表明，SGLT-2抑制剂存在心血管获益，可以使血压水平轻度至中度降低。
（1）恩格列净
EMPA-REG试验中，与安慰剂相比，恩格列净组诊室收缩压降低4.0 mmHg，舒张压降低1.5 mmHg。EMPA-REG BP试验评估了恩格列净对糖尿病合并高血压患者诊室和24小时动态血压的影响，与安慰剂相比，恩格列净10 mg治疗后诊室血压降低3.9/1.9 mmHg，24小时动态收缩压和舒张压降低3.4/1.4 mmHg；恩格列净25 mg治疗后诊室血压降低4.8/1.9 mmHg，24小时动态收缩压和舒张压降低4.2/1.7 mmHg。另一项随机双盲对照试验SACRA研究也证实了恩格列净的降压效果。
（2）达格列净
在DECLARE-TIMI 58试验中，与安慰剂相比，达格列净治疗48个月，SBP/DBP降低了2.7/0.7 mmHg。在DAPA-HF试验中，从基线到8个月，与对照组相比，达格列净组SBP降低幅度更大（1.3 mmHg）。
对13项安慰剂对照试验数据进行汇总分析，经过达格列净治疗，糖尿病合并或不合并高血压患者24周时SBP/DBP水平较安慰剂组显著下降（合并高血压3.6/1.2 mmHg，不合并高血压2.6/1.2 mmHg）。
（3）卡格列净
CANVAS试验中，与安慰剂相比，卡格列净组的平均SBP/DBP降低了3.9/1.4 mmHg。
（4）艾托格列净
一项3期试验的事后分析显示，在第26周，与安慰剂相比，艾托格列净5 mg和10 mg组血压分别较基线降低3.7/1.8和3.7/1.6 mmHg。
（5）Meta分析
对43项RCT、22,528例患者数据的荟萃分析表明，使用SGLT-2抑制剂治疗后血压显着降低，SBP/DBP的加权平均差（相对于安慰剂或其他活性药物）为2.5/1.5 mmHg，卡格列净、达格列净和恩格列净分别为2.2/2.2 mmHg、1.0/0.7 mmHg和2.6/1.1 mmHg。
对27项RCT、12,960例患者数据的荟萃分析显示，SGLT-2抑制剂可使SBP/DBP降低4.0/1.6 mmHg（相对于安慰剂或其他活性药物，加权平均差），卡格列净降低SBP的效果具有剂量依赖性。
2. SGLT-2抑制剂的降压机制
SGLT-2抑制剂降低血压的机制具有多种可能性，最主要的是利尿引起的血容量减少、利钠和体重减轻。SGLT-2抑制剂具有渗透性利尿作用，另外与袢利尿剂作用相似，并可将盐敏感性血压状态变为非盐敏感性。使用SGLT-2抑制剂治疗每天消耗200-300 kcal，可在24-52周内将体重减轻2-3 kg。
GLP-1受体激动剂
目前获批用于2型糖尿病治疗的GLP-1受体激动剂有六种，即艾塞那肽（2005/2012），利拉鲁肽（2010），利西拉来（2016），阿必鲁肽（2014），度拉糖肽（2014）和司美格鲁肽（2017）。
1. 临床试验数据
GLP-1受体激动剂可有效减轻体重，改善血糖控制，并有多种心血管作用，例如降低血压。GLP-1受体激动剂持续治疗可以降低SBP，而对DBP的影响较小。
（1）艾塞那肽
EXSCEL研究中，6个月时艾塞那肽组SBP均值比安慰剂组低1.6 mmHg，而DBP值则高0.3 mmHg。DURATION 6项随机对照试验的事后分析显示，艾塞那肽治疗24-30周SBP/DBP降低2.8/0.8 mmHg。
（2）利拉鲁肽
LEADER双盲试验中，36个月时与安慰剂组相比，利拉鲁肽组的SBP降低了1.2 mmHg，DBP升高了0.6 mmHg。
（3）Meta分析
对60项RCT的系统评价和荟萃分析显示，与安慰剂、胰岛素和磺脲类药物相比，GLP-1受体激动剂使SBP降低了1.8-4.6 mmHg。
总之，GLP-1受体激动剂可使SBP小幅降低，这种变化发生在治疗早期（开始治疗后2-3周）。在血压正常的受试者中，GLP-1受体激动剂不会降低血压。另外，在对照试验和荟萃分析中，GLP-1受体激动剂可使心率增加2-4次/分。
2. GLP-1受体激动剂的降压机制
尽管在动物研究中提出了多种GLP-1受体激动剂降低血压的机制（包括血管和肾脏途径），但这些尚未在人体中充分阐明。
DPP-4抑制剂
目前获批的DPP-4抑制剂包括：西他列汀（FDA批准，2006），维格列汀（EU批准，2007），沙格列汀（FDA批准，2009），利格列汀（FDA批准，2011），阿格列汀（FDA批准，2013）等。
1. 临床试验数据
目前已经研究了三种DPP-4抑制剂的心血管安全性，分别是西他列汀、沙格列汀和阿格列汀，然而这些试验中未包含血压变化的随访数据。一些小型的RCT以及系统综述和荟萃分析表明，DPP-4抑制剂具有轻度或中度降血压作用。
一项荟萃分析纳入15项研究、5636名接受DPP-4抑制剂治疗的2型糖尿病患者，与对照组相比，DPP-4抑制剂组SBP降低3.0 mmHg，DBP降低1.5 mmHg。
2. DPP-4抑制剂的降压机制
关于DPP-4抑制剂的降压机制，目前尚缺乏可靠的数据。一些证据表明，NO介导的血管舒张和利尿可能是其主要机制。
小 结
三类新型降糖药物对血压有不同程度的有益作用。在三类药物中，SGLT-2抑制剂的降压作用可能更明显，这类药物能够同时降低诊室血压和动态血压，包括收缩压和舒张压。GLP-1受体激动剂降低SBP的作用明显，对DBP的影响几乎是中性的。关于DPP-4抑制剂降压效果的数据较少，且多数研究缺乏对照组。
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