挑战MSS型mCRC治疗难题，呋喹替尼联合免疫助力晚期肠癌患者生存加优随着医学诊疗水平的不断进步，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗手段也更加多样。全身治疗方面，除传统的放疗、化疗等模式外，靶向与免疫治疗也给mCRC患者迎来了更多的治疗选择。而对于微卫星稳定（MSS）型mCRC，免疫单药治疗疗效有限，以呋喹替尼为代表联合治疗，为MSS/pMMR（微卫星稳定/错配基因修复完整）患者提供了治疗新思路。值此呋喹替尼上市5周年之际，我们特邀邓艳红教授和陈功教授接受专访，分别解读呋喹替尼联合免疫治疗MSS/pMMR型mCRC的疗效和安全性，以及肠癌合并肝转移患者的治疗选择。
强强联手， 靶免联合有望协同增效
邓艳红教授：CRC 患者依据基因组突变的情况主要分为MSI-H/dMMR型（微卫星高度不稳定/错配基因修复缺陷）和MSS/pMMR型。MSI-H/dMMR型人群约占结直肠癌总人群的5%，存在较高的肿瘤突变负荷，肿瘤微环境中有较多的免疫细胞浸润，属于典型的“热肿瘤”，对免疫治疗敏感。MSS/pMMR型CRC患者占全部CRC患者的95%以上，这类患者肿瘤周围免疫细胞水平低，免疫反应弱，属于典型的“冷肿瘤”，对免疫治疗反应较差¹⁻³。
研究发现，血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF 受体（VEGFR）抑制剂有望将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”⁴。VEGF/VEGFR具有有效的抗血管生成和免疫调节特性，可使肿瘤血运重建及产生炎性肿瘤微环境，降低血管渗透性，增加肿瘤微环境的效应免疫T细胞浸润，降低肿瘤相关免疫抑制细胞的增殖，从而有望与免疫治疗起到协同作用⁵,⁶（图1）。呋喹替尼作为一种高选择性口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3的抑制剂，可抑制肿瘤微环境中肿瘤血管的生成，并调节免疫细胞的免疫抑制功能⁷。还可通过增加Treg（调节性T）细胞、髓系来源的抑制性细胞（MDSC）以及与肿瘤相关的巨噬细胞，来增强其抑制功能，创造促肿瘤微环境⁸。因此与PD-1联合有望协同增效⁹（图2）。
图1
呋喹替尼5mg间歇治疗组显著提高pMMR/MSS型晚期肠癌患者mOS至20个月，mPFS至6.9个月，DCR至100%。
图2 呋喹替尼联合信迪利单抗显著提高pMMR/MSS型晚期结直肠癌生存获益
“幸福组合”提示呋喹替尼联合免疫治疗安全性良好
邓艳红教授：在探索增加免疫治疗疗效的同时，药物的安全性也是需要关注的重点问题。在临床工作中，主要通过控制剂量来把控治疗方案的安全性。呋喹替尼是一种小分子TKI，具有剂量依赖性。当与免疫抑制剂联合使用时，应慎重调整剂量，通过剂量爬坡试验，以保证患者的治疗耐受。同时，为保证疗效，应尽量保障PD-1足量使用。在呋喹替尼联合信迪利单抗的“幸福组合”研究中可以看到，呋喹替尼无论3mg持续给药或5mg间歇给药，都能够给受试者带来一定的疗效和安全性，但5mg间歇给药的受试者获益更大（图3）⁹。
图3 幸福组合安全性数据
呋喹替尼联合免疫为MSS mCRC肝转移患者带来生存希望
陈功教授：mCRC三线标准治疗的药物包括瑞戈非尼、TAS-102和呋喹替尼。在三线mCRC治疗中，肝转移发病率较高，治疗困难，绝大多数的肝转移灶初始无法获得根治性切除。研究表明，对于部分最初肝转移灶无法根除的患者，经治疗后可以转化为可切除或达到NED（无疾病证据）状态¹⁰。FRESCO是首个对中国mCRC肝转移患者进行亚组分析的研究，证明呋喹替尼可显著延长晚期结直肠癌伴肝转移患者的OS及PFS¹¹。
FRESCO肝转移亚组分析：呋喹替尼显著延长肠癌肝转移患者OS和PFS
图4
为探索更优治疗方案，业内专家进行了呋喹替尼联合免疫治疗的“幸福组合”相关研究，研究结果提示呋喹替尼联合信迪利单抗有望为MSS/pMMR 型mCRC肝转移患者带来显著临床获益⁹。
总结
近年，靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌临床治疗领域不断取得进展，随着多项研究数据的公布，可以看到小分子抗血管生成靶向药物联合免疫或可成为打破MSS型患者免疫治疗疗效不佳的关键。呋喹替尼作为中国自主研发的VEGFR抑制剂，亚组分析证实肝转移患者也能够显著获益；联合信迪利单抗在pMMR/MSS型难治性mCRC患者中亦取得一定的疗效及安全性结果，为MSS型mCRC的药物选择提供了全新的治疗思路。期待在未来能有更多的研究开展，为广大肿瘤患者带来福音。 |
