阿司匹林预防关节置换血栓栓塞的研究进展全关节置换术（TJA）包括全髋关节置换术（THA）和全膝关节置换术（TKA）是治疗中晚期关节病（如骨关节炎、类风湿关节炎、股骨头坏死）的常见和有效的干预措施。静脉血栓栓塞症（VTE）临床治疗主要包括抗凝、溶栓及手术清除等方式。但常规抗凝治疗，并发症重、复发率高，溶栓后存在复发、出血风险，手术后需长时间抗凝、二次手术等缺点。使用抗血小板药物阿司匹林（ASA）作为TJA术后以深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）为主的VTE的预防措施之一。ASA与其他抗凝药物相比具有较低的平均住院时间、再入院率、院内死亡率和出血率。为了降低VTE风险，术后需接受长达14~35d的抗凝治疗。近年来，有多个文献报告，ASA是预防VTE的常用药物之一。2019年美国血液学会（ASH）指南均推荐ASA预防TKA或THA术后VTE的发生。

VTE的形成机制

VTE是一种常见的、多因素的疾病，是导致发病和死亡的主要原因。Virchow在19世纪提出三要素，认为导致DVT的3个因素是瘀血、内皮损伤和高凝，但近年来，血小板也参与其中。大多数情况下，VTE是由抗凝血酶缺乏等遗传性危险因素和手术、怀孕和高龄等获得性危险因素之间的相互作用而引发的。Bennett等使用全基因组关联分析（GWAS）荟萃分析在超过6万名人类受试者的队列筛选出与VTE相关的遗传变异发现SLC44A2是VTE的易感基因，SLC44A2通过调节线粒体能量控制血小板的激活和血栓形成。低氧和炎症介质使血管内皮激活，表面黏附分子P-选择素和VonWillebrand因子表达增加，循环白细胞、血小板与内皮细胞结合，激活白细胞表面受体释放促凝因子，凝血系统激活，形成血栓。瘀血和血管壁损伤或功能障碍可导致促凝蛋白酶局部积累，局部抗凝与纤溶失衡，从而诱发高凝状态。随着血管内皮受损，组织中的铁稳态被破坏，导致铁积累，过量的铁可以通过氧化应激促进过量的活性氧和脂质产生，从而加剧原有内皮的损伤程度。Lehmann等在体外静脉瓣膜淤积模型中观察到的结果表明，血小板黏附、激活并随后促进血栓生长超过瓣膜窦进入血流。Heestermans等在小鼠静脉血栓模型中，天然抗凝蛋白C和抗凝血酶被抑制后，组织因子和血小板作用于VTE的形成。

阿司匹林预防VTE的作用机制

血小板在动脉粥样硬化形成、动脉粥样硬化以及最终动脉粥样硬化血栓形成中的作用是公认的，最近来自动物模型的证据表明血小板在VTE形成的发展中起枢纽作用，然而，临床证据相当有限。在人类中，动脉和静脉血栓形成的发病机制是交错的，VTE患者显示动脉粥样硬化疾病的风险增加，以及动脉粥样硬化疾病患者随后VTE的风险增加。ASA可以使前列腺素（PG）合成酶失活后，进而抑制血小板环氧合酶（COX），减少了血小板中血栓素A2（TXA2）的产生，对花生四烯酸代谢产生抑制，抑制血小板的聚集，达到抗凝作用。血小板可以通过直接激活凝血、通过分泌多磷酸盐激活凝血因子Ⅻ和通过分泌促凝血组织因子激活凝血系统，血小板间接与中性粒细胞、白细胞的结合和活化，产生更多纤维蛋白，上述物质协同相互作用促进血栓的形成。

Farah等研究发现血小板活化潜在标志物平均血小板体积（MPV）可作为早期发现潜在急性VTE的有益预测因子，敏感性为52%，特异性为67%，且多变量logistic分析发现MPV急性VTE相关。大量新的VTE相关基因与血小板活化过程中的基因相同，并位于造血或巨核细胞发育中已知作用的位点，这表明血小板生成、周转或反应性可能是VTE发病有关。Lindstrom等报道新的与血小板相关VTE易感位点（Rp11-747h7.3、SH2B3、GP6、ZFPM2和VWF）。Ding等通过给DVT模型小鼠注射重组小鼠白细胞介素-17A（IL-17A）时，观察到IL-17A通过增强血小板的活化和聚集、嗜中性粒细胞的浸润和内皮细胞的活化促进DVT，可见IL-17A诱导的血小板激活有利于DVT的发生。应激诱导血浆中儿茶酚胺浓度升高可损伤内皮细胞，激活血小板，抑制抗凝血酶活性，加重炎症并促进高凝状态，组织损伤介导的可溶性因子也促进血小板聚集。外伤性脑损伤后，继发于持续性血小板活化，血小板衍生的微囊泡在24h达到峰值，此种微囊泡具有促凝作用，并可能在创伤后高凝状态的发展中起关键作用。血管损伤后，血小板通过激活和释放止血和炎症介质，活化的血小板在局部微环境中分泌大量促炎因子，改变内皮的炎症和粘附特性，血小板S100A8/A9mRNA和血小板衍生的骨髓相关蛋白8/14在冠状病毒疾病患者中增加，其表达和翻译与内皮细胞功能障碍直接相关，血小板-内皮细胞相互作用诱导血栓形成。脂多糖（LPS）是肠道微生物群外膜的一种成分和一种促进血栓形成的分子，LPS可能在微生物群失调引起的肠道屏障功能障碍时转入全身循环，LPS促进凝血和血小板的激活，LPS循环实验表明，存在与LPS相关凝血酶生成以及内皮功能障碍、静脉淤血和血小板活化，导致门静脉血栓形成。在VTE的形成过程中涉及炎症、血小板聚集、内皮损伤，血小板与各种因子的协同作用，诱导VTE的发生。血小板衍生的微囊泡、LPS及VTE形成过程中的血小板相关基因的新证据有可能是新的治疗目标。血小板参与VTE的各种节点已被证实，靶向抗血小板药物可能更具有效果，但ASA具有方便、易于口服、低成本、不需要血液监测、耐受性好和安全性高等一些优点，在预防VTE中广泛使用。

阿司匹林与传统抗凝药物

普通肝素抗凝与抗凝血酶III（AT-III）结合，增强后者对IIa、IXa、Xa、XIa、XII等凝血因子抑制，达到抗凝作用。虽然肝素也能预防DVT的形成，但肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生在0.5%~1%的内科或外科手术中，在LMWH的患者中发生率明显较低（0.1%~0.5%），但HIT可能诱导血栓形成。由于肝素使用期间需根据APTT调整肝素使用剂量，因此普通肝素已很少用，仅在体外循环、透析等方面使用，临床上大多数被低分子肝素替代。低分子肝素（LM⁃WH）可以拮抗凝血因子Xa的活性，不对其他凝血因子产生影响，因此减少出血风险。最近有荟萃分析证实ASA与用于VTE预防的其他抗凝剂在统计学上没有差异。Hovik等研究表明，ASA和LMWH相比，ASA（75mg/qd）在TJA术后的VTE预防中是安全的，而且在术后感染、同种异体输血、死亡率方面没有差异。膝关节手术，包括TKA和膝关节镜，后使用ASA和LWMH预防VTE，ASA可以减少术后出血的并发症。在使用ASA抗凝时经常担心胃肠道出血，有研究表明ASA对于有胃肠道疾病史的患者在TJA术后预防VTE是安全的，并且与术后胃肠道出血的风险增加无关。

Sidhu等共纳入9711例患者（ASA组5675例和依诺肝素组4036例），随机给予ASA100mg/d或依诺肝素40mg/d，THA和TKA手术者分别持续抗凝35d和14d，术后90d内，256例发生症状性VTE，包括PE（79例）、膝上DVT（18例）和膝下DVT（174例）。ASA组和依诺肝素组症状性VTE发生率分别为3.5%和1.8%，膝下DVT发生率分别为2.4%和1.2%是造成差异的主要原因，严重出血和死亡发生率相同。华法林的作用靶点为凝血因子II、VII、IX、X，华法林抗凝治疗需动态检测监测国际标准化比值（INR）使其维持在2.0~3.0。使用华法林相对容易出现腹腔出血、颅外大出血、脊髓外硬膜下血肿等不良事件。一项回顾性研究中，纳入共有18003例行THA患者，华法林组5227例到ASA组12776例，接受ASA的患者给予81mg/bid或325mg/bid，105例发生症状性VTE，ASA组58例，华法林组47例，华法林组和ASA术后发生VTE时间平均为分别为3d和10d，明确THA术后ASA抗凝疗程为30d是可靠的。Tan等对60467例翻置换术后抗凝患者进行回顾性、多中心研究，ASA组13610例，华法林组29303例，LMWH组17554例，术后90d总的症状性VTE发生率为1.6%，假体周围关节感染率为2.4%，采用1∶1倾向性评分匹配，ASA预防显示出VTE和假体周围关节感染的发生率低于华法林和LMWH。Qin等研究发现，前交叉韧带重建手术后使用抗血小板以外的药物预防血栓的患者（包括LMWH、Xa因子抑制剂、黄达肝葵钠、华法林）与未使用血栓预防药物的患者相比，可能会增加关节纤维化，因关节纤维化需手术治疗的可能性高达2.6倍。

阿司匹林与新型口服抗凝药物

新型口服抗凝药（NO⁃ACs）是主要有IIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂等。这些新型口服抗凝药与药物相互作用少，不需要经常监测凝血指标，应用较为方便，但对VTE预防应采取有针对性的预防。Humphrey等回顾性研究研究了897例身体质量指数（BMI）>40kg/m2的接受初次单侧TJA的患者，VTE的发生率为5.6%，而利伐沙班和阿哌沙班的患者的VTE发生率分别为0.7%和0.6％，而ASA的患者的VTE发生率为1.4%，多元Logistic回归分析结果显示，阿哌沙班、利伐沙班及ASA+DOACs与ASA患者相比，单独接受任何DOAC与TJA术后发生VTE的增加明显有关，且VTE的发生TKA是THA的4.5倍。Ander⁃son等的临床研究共纳入3424例患者（1804例接受THA和1620例接受TKA），均接受利伐沙班10mg/qd预防VTE，直到术后第5d，然后被随机分配到TKA术后9d或THA术后30d内继续使用利伐沙班10mg/qd或改用ASA81mg/qd抗凝治疗，ASA组1707例患者中有11例（0.6%）发生VTE，利伐沙班组1717例患者中有12例（0.7%）发生VTE，但差异无统计学差异。Ren等的前瞻性研究共纳入70例接受单侧初次THA的患者，ASA组34例，利伐沙班组36例，给予5周ASA100mg/bid与利伐沙班10mg/qdVTE预防抗凝治疗，症状性VTE发生率、总失血量、Harris髋关节功能评分、术后恢复以及其他并发症的发生率无统计学差异。Watts等对85938例患者接受TJA或翻修术抗凝治疗的回顾性研究，其中利伐沙班组10465例，依诺肝素组14047例，ASA组61426例，ASA显著降低了颅内出血、胃肠道出血的发生率。Hood等在TKA患者术后使用ASA与其他抗凝药物（LMWH、华法林和Xa抑制剂）在预防VTE中非劣效性分析，ASA在术后VTE发生率或死亡率方面并不逊色。Chen等研究发现，利伐沙班常用的抗凝剂量为10mg/qd时发生胃肠道出血的风险较高，而≥15mg/qd时颅内出血的风险显著高于ASA。

综上所述，ASA在预防TJA术后VTE的发生中具有关键作用，现有证据表明，就临床有效性和安全性而言，ASA与其他用于TJA后预防VTE的抗凝药物相比，在统计学上并无显著差异，特别是肥胖、VTE病史的人群中。院内相关VTE风险是VTE预防措施的关键目标，同时也要加强患者对VTE的认识。

阿司匹林剂量及疗程

2018年NICE指南推荐药物预防VTE方案为全膝关节置换术药物预防14d，全髋关节置换术药物预防28d。2019年ASH指南建议对接受全关节置换术的患者药物干预为2周，长期预防超过3周。上述指南均为给出最佳的抗凝剂量。30d低剂量ASA（81mg/bid）或高剂量ASA（325mg/bid）预防VTE的最佳方案。Halbur等提出基于体重的ASA抗凝方案，对于较高体重患者（≥120kg）服用ASA（325mg/bid），低体重（<120kg）的患者服用ASA（81mg/bid），持续4周。

小结

指南建议在TJA手术中应用ASA和机械压力来防止VTE。而且，从使用角度来看，患者更倾向于口服的给药途径。ASA预防VTE还具有以下优势：（1）可降低VTE复发风险；（2）抑制炎症和关节纤维化；（3）改善TKA早期屈曲功能的恢复；（4）降低术后发生异位骨化的可能性。针对ASA预防TJA术后VTE，应通过物理预防、抗血小板和抗凝剂3个方向实行个性化抗凝方案，即针对患者进行出血与血栓风险的评估，还需考虑患者方便、经济，给出最佳的方案，未来应着重ASA各方案与风险和获益的平衡研究。