膝关节骨坏死的研究进展Ahlback等首次提出膝关节骨坏死的概念，并将其描述为“一种软骨下骨射线可透过的特殊病变”。膝关节骨坏死是一种进行性骨破坏疾病，病理特征主要表现为局部骨缺血后骨细胞凋亡，继而导致受累关节表面塌陷和变形，最终可发展为继发性骨关节炎。Zywiel等将膝关节骨坏死分为三种类型，包括自发性膝关节骨坏死、继发性膝关节骨坏死以及膝关节术后骨坏死，其中自发性膝关节骨坏死是膝关节骨坏死最常见的一种类型。Pape等研究发现，在50岁以上和65岁以上人群中自发性膝关节骨坏死发病率约为3.4%和9.4%，其中65岁以上的患者中，男女比例约为1∶5。自发性膝关节骨坏死主要累及单侧膝关节，由于股骨内侧髁血液供应较外侧髁少，约94%患者见于股骨内侧髁。继发性膝关节骨坏死常见于45岁以下人群并且女性比例较高，常累及双侧膝关节。膝关节术后骨坏死是膝关节骨坏死中最罕见的一种类型，于1991年被首次报道，与年龄、性别等因素无关。文献报道膝关节镜术后膝关节骨坏死的发生率为0.2%~1.5%。笔者就膝关节骨坏死的研究进展作一综述，报道如下。

危险因素及发病机制

临床上关于自发性膝关节骨坏死的病因仍未明确，最初多数学者认为自发性膝关节骨坏死是由缺血导致的原发性骨坏死，但是Yamamoto等根据组织病理学改变，提出自发性膝关节骨坏死可能是由于软骨下骨不全骨折引起液体潴留、骨髓水肿，最终导致局灶性骨坏死。有研究发现股骨髁冠状面可见与软骨下骨终板平行的线性骨折线，并且软骨侧也出现了与骨折相关的骨碎屑，该研究进一步支持了自发性膝关节骨坏死是由软骨下骨不全骨折引起的观点。60岁以上的女性中，低骨密度与自发性膝关节骨坏死的发生率呈正相关。内侧半月板挤压和股胫角增大可能导致股骨内侧髁负荷增加，继而出现自发性膝关节骨坏死和继发性骨关节炎。内侧半月板后角撕裂也可增加股骨胫骨接触压力并发生软骨下骨不全骨折，导致自发性膝关节骨坏死发生。综上，自发性膝关节骨坏死发病的危险因素有性别、年龄、软骨退变、低骨密度和内侧半月板损伤等，并且均已得到证实。继发性膝关节骨坏死已知的诱发因素包括直接和间接因素，没有直接证据表明继发性膝关节骨坏死与遗传因素相关。直接因素包括镰状细胞性贫血、骨髓增殖性疾病、戈谢病和系统性红斑狼疮等，其中系统性红斑狼疮患者中出现症状性骨坏死的概率为10.6%。间接因素包括酒精、肥胖和皮质类固醇的使用等。有研究发现超过90%的继发性膝关节骨坏死患者存在酗酒及使用类固醇的情况，过量饮酒和大量使用皮质类固醇会导致骨髓脂肪细胞增大，进而增加骨内压力，导致骨缺血坏死。戈谢病、减压病和一些骨髓增殖性疾病相关的骨坏死同样也是上述原因所致。其他危险因素，例如吸烟、镰状细胞性贫血也可能导致骨坏死，镰状细胞性贫血中变形的红细胞更容易聚集在一起并粘附在血管壁上，导致血管阻塞，进而诱发骨坏死。

膝关节术后骨坏死的病因尚存争议。有研究认为，关节镜下半月板切除术后膝关节生物力学的改变可能是骨坏死的诱发因素。如果膝关节术后出现半月板挤压，会导致半月板正常功能丧失，并且关节表面接触压力增大将诱发膝关节术后骨坏死。胫股之间接触压力增大也可导致软骨下骨不全骨折，并伴有滑液骨内渗漏，进而诱发骨坏死。如果患者术前已存在软骨损伤，那么术中关节液通透性会增大，容易出现软骨下水肿继发骨坏死。Strauss等则认为，关节镜术中器械与股骨髁接触可能导致医源性软骨损伤，更容易发生膝关节术后骨坏死。Pape等在膝关节术后骨坏死患者的MRI中观察到股骨髁部可见非特异性、大面积的骨髓水肿信号，与早期关节镜检查的部位相吻合，进一步支持了医源性损伤导致膝关节术后骨坏死的观点。

临床表现及影像学检查

自发性膝关节骨坏死通常是单侧膝关节发病，多数表现为股骨内侧髁突发剧烈疼痛，触诊时局部压痛明显，很少累及股骨外侧髁、胫骨平台和髌骨，病变位置的渗出和疼痛还可引起膝关节活动受限，在夜间及负重时可加剧。继发性膝关节骨坏死往往表现为双侧膝关节疼痛且症状逐渐加重，可同时累及其他大关节，尤其是髋关节。自发性膝关节骨坏死的患者MRI改变大多只在股骨内侧髁的软骨下可见。不同于自发性膝关节骨坏死，70%的继发性膝关节骨坏死的患者MRI上坏死骨的近端边界附近可见分界边缘或双晕征。膝关节术后骨坏死患者的手术史明确，表现为膝关节镜术后膝关节疼痛，影像学呈骨坏死改变。

X线片对膝关节骨坏死的早期改变敏感性较差，晚期可表现为齿状或斑片状的硬化灶。CT在膝关节骨坏死的诊断中并不常用，但是其可以更清楚地显示骨质变化，在评估与该疾病相关的软骨下骨不全骨折方面有潜在价值。MRI被认为是检测骨坏死特异性及敏感性最高的检查方法，准确率在97%~100%。膝关节骨坏死早期MRI可见非特异性的局灶性骨髓水肿（T1等信号/低信号，T2高信号），随着骨坏死的进展可表现为特征性的蛇形边缘（T1、T2均为低信号），代表活骨和死骨的分界，90%的骨坏死患者存在这种界面。MRI在骨坏死的诊断、进展和分期方面发挥着重要作用，建议患者尽早行MRI检查，并且需每2~3个月复查1次，以监测骨坏死进展。根据临床表现及影像学检查可对膝关节骨坏死进行诊断及分期，最常见的分期系统是为自发性膝关节骨坏死开发的Koshino分期系统和改良型Ficat-Arlet分期系统。后者最初用于股骨头坏死分期，现已适用于膝关节骨坏死分期且较Koshi⁃no分期系统更常用。改良型Ficat-Arlet分期系统：Ⅰ期，正常的影像学表现；Ⅱ期，囊性或骨硬化性病变，但是无软骨下骨折或关节表面扁平；Ⅲ期，新月征或软骨下塌陷；Ⅳ期，关节间隙变窄，伴有囊肿物和骨赘。Ficat-ArletⅠ、Ⅱ期被视为膝关节骨坏死早期或塌陷前期，Ⅲ、Ⅳ期是膝关节骨坏死晚期或塌陷后阶段。有学者试图用血清或关节组织的遗传及生化标志物对膝关节骨坏死进行早期诊断，但是仍处于实验室初步研究阶段，需要进一步深入研究。

治疗方法及预后

膝关节骨坏死的治疗方法可分为非手术治疗和手术治疗。非手术治疗主要包括使用拐杖或助行器减轻负重、加强股四头肌和腘绳肌锻炼的物理治疗、体外冲击波疗法、脉冲电磁场疗法以及口服药物治疗等。手术治疗主要有膝关节保留术和膝关节置换术，膝关节保留术包括关节镜清理术、髓芯减压术、骨软骨移植术及胫骨高位截骨术等，膝关节置换术包括膝关节单髁置换术和全膝关节置换术。

非手术治疗     膝关节骨坏死早期行非手术治疗可延缓病情发展，防止出现关节面塌陷及破坏，避免膝关节骨关节炎形成，是无症状膝关节骨坏死患者的首选治疗方案。保护性负重可减轻股胫之间的接触压力，镇痛药和非甾体抗炎药可缓解与缺血性坏死相关的疼痛，并保持关节活动度，同时非甾体抗炎药还可减轻关节周围软组织的肿胀和炎症。X线片上显示较小损伤（病变<3.5cm2或<20%的髁突）的患者预后良好，非手术治疗后症状可完全消失。Vasileiadis等报道过1例自发性膝关节骨坏死行非手术治疗成功的案例，患者自确诊后即接受非手术治疗，5个月后症状完全缓解，7年后随访MRI显示，病变范围较之前明显缩小。Horikawa等采用特立帕肽（20mg，皮下注射）治疗早期自发性膝关节骨坏死，在6个月的随访中，患者疼痛明显减轻且病情稳定，MRI检查提示病变范围缩小。也有体外研究发现，补充维生素C和镁可减少骨细胞凋亡和破骨细胞的数量，增加成骨细胞表面积，在预防骨坏死方面具有较大潜力。

手术治疗     对于非手术治疗超过3个月且症状无明显好转的患者，建议先行膝关节保留术治疗。X线片显示较大损伤（病变>5cm2或累及>40%的髁突）的患者更容易发生软骨下塌陷，需根据病变范围选择膝关节单髁置换术或全膝关节置换术治疗。自发性膝关节骨坏死多数只累及股骨内侧髁，因此优先考虑膝关节单髁置换术，而继发性膝关节骨坏死主要发生在年轻人群，应首选非手术治疗或膝关节保留手术治疗，但是预后并不乐观，80%行非手术治疗的患者在治疗后6年内需行全膝关节置换术治疗。

膝关节保留术膝关节保留术主要适用于膝关节骨坏死塌陷前期，旨在修复局部受损骨组织，阻止或延缓关节软骨进一步塌陷，降低膝关节置换发生率。关节镜清理术是治疗局灶性软骨损伤的主要方法，可明显改善患者症状与功能，术中还可观察是否存在半月板撕裂等共存损伤并及时对症处理。髓芯减压术是通过对病变区域钻孔以降低髓内压，促进血液供应，使坏死节段愈合，可减缓甚至阻止骨坏死以及塌陷的进展，推迟甚至避免行关节置换术。骨软骨移植术已用于治疗骨软骨缺损及塌陷损伤，利用同种异体或自体骨软骨替换坏死病变区域骨和软骨成分，恢复膝关节的结构稳定性和关节面软骨的连续性。与同种异体骨移植相比，自体骨移植具有更好的存活率和骨愈合效果。Ma等采用自体骨软骨移植治疗14例膝关节骨坏死，术后7年随访中的影像学检查均未见软骨塌陷进展表现。

随着生物再生技术的迅速发展，膝关节骨坏死患者的预后也得到了较好的改善，有研究发现接受此类方法治疗的患者10年生存率高达80%。软骨下成形术可作为膝关节骨坏死的潜在治疗方法，透视引导下将磷酸钙注入受损的软骨下骨。磷酸钙常与关节镜联合使用，可作为骨缺损填充物为关节面提供机械支撑。软骨下成形术旨在提高受损软骨下骨的结构完整性，促进软骨下骨重建。骨内注射富血小板血浆或全血治疗软骨下骨病变亦取得了满意效果。Sibilska等认为，采用软骨下成形术及骨内注射富血小板血浆或全血治疗膝关节骨坏死的研究较少，并且膝关节骨坏死主要位于软骨下骨，所以此类研究极具临床应用价值。还有研究发现关节腔内注射骨髓抽吸浓缩物可有效延缓软骨下骨病变进展。骨髓抽吸浓缩物主要成分有间充质干细胞、造血干细胞、单核细胞、内皮细胞以及大量的可溶性因子等。其中，间充质干细胞具有免疫调节、抗炎、抗凋亡、增殖和趋化作用，可分化为多种间质组织（软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞等），并分泌多种生长因子，在维持关节动态平衡、缓解关节疼痛及改善关节功能方面发挥重要作用。大量可溶性因子（生长因子、细胞因子及趋化因子等）可通过参与细胞合成与分化、调节细胞代谢活性等途径，对受损关节的修复产生积极作用。Cavallo等研究发现，骨髓抽吸浓缩物治疗软骨下骨病变的安全性、有效性较高，其认为采用骨髓抽吸浓缩物治疗膝关节骨坏死的潜力也较高，对将来相关研究具有指导意义。

膝关节置换术膝关节置换术主要适用于膝关节骨坏死晚期，此时或已进展为继发性骨关节炎，患者疼痛症状加重，行非手术治疗及其他干预措施后症状不缓解。与全膝关节置换术相比，膝关节单髁置换术可选择性替换内侧或外侧间室的局灶性坏死，具有手术时间短、并发症发生率低、术后恢复快等优点，但是可能因坏死骨清除不彻底而影响假体使用时间，假体可维持使用5年的概率约为94.7%。若病变区域较大可考虑全膝关节置换术，其适用于膝关节骨坏死晚期伴膝关节退行性改变或膝关节功能严重受限的患者，治疗效果可靠，术后总体翻修率较低，全膝关节置换术后10年无菌松动和翻修的概率分别为3%和7%。

总结与展望

膝关节骨坏死是仅次于髋关节骨坏死的第二大发病部位，关于其确切发病机制的研究尚未完善。MRI诊断敏感性高，可对病变范围、软骨下骨塌陷破坏程度及膝关节稳定性进行准确评估，患者早期行非手术治疗可完全恢复，晚期需根据病情并进行辅助检查选择最佳治疗方式，膝关节保留术式众多但预后不确定，亟需更多研究来解决这一临床难题。