膝关节渗液性滑膜炎与膝骨关节炎相关性的研究进展骨关节炎（OA）是老年人常见的退行性疾病，常见的表现包括关节软骨退行性变、软骨丢失、骨赘形成和滑膜病变等，其中膝关节是OA的好发部位之一。膝骨关节炎（KOA）的临床表现主要为疼痛、关节肿胀畸形、活动受限；随着病程的进展，晚期KOA患者甚至会丧失活动功能，影响患者生活质量。据统计在美国，KOA是导致下肢残疾最常见的疾病。肌肉、脂肪、软骨、软骨下骨、骨髓、滑膜等结构的异常或改变对KOA的发展都起到一定的作用，其中滑膜炎被认为是影响OA发展的重要病理改变。滑膜是一种特殊的结缔组织，位于相邻关节上，具有营养软骨细胞及软骨下骨的作用。OA产生炎症因子（如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、白细胞介素23、辅助性T细胞17、白细胞介素17A、白细胞介素17F等）刺激滑膜形成渗液性滑膜炎加速软骨缺损，软骨缺损的改变反过来又加剧滑膜炎症，形成恶性循环。充分的研究证据表明，在KOA出现的任何阶段，滑膜炎与KOA的疼痛、疾病进展、疾病严重程度都有相关性，这说明滑膜炎可能是关节损伤乃至损坏的前兆，而不仅仅是后果，那么对膝关节渗液性滑膜炎进行治疗或许可以延缓KOA进展。本文对膝关节渗液性滑膜炎的表现、治疗及与KOA关系的研究进展进行综述。
膝关节渗液性滑膜炎的临床表现及影像学诊断
临床表现 膝关节渗液性滑膜炎的主要病理表现为滑膜增厚、关节肿胀和关节渗液，典型的临床表现包括发红、发热、肿胀、疼痛等。渗液一般存在于髌上囊、中心部分、股骨后隐窝、腘窝隐窝。据研究统计，73%的KOA患者有不同程度的膝关节渗液，其中59%存在于髌上囊。在影像学方面，常规的X线检查及计算机断层扫描（CT）无法显示滑膜及滑膜渗液的存在，而超声检查与磁共振成像（MRI）被认为是除关节镜检查外诊断滑膜炎的最重要检查手段。
超声表现 膝关节渗液性滑膜炎的主要超声表现为滑膜厚薄不均、滑膜血流信号改变、团块软组织隆起、关节腔内见无回声区，在严重情况下还显示软骨骨质破坏。超声检查的优点在于操作简单、直观且无创，比单纯的临床查体敏感，而且价格比MRI有优势；但缺点在于其对膝关节整体结构的呈现及疾病的预测较MRI局限。罗萍等运用能量多普勒超声探查滑膜炎性改变与膝关节软骨损伤、半月板损伤X线表现及MRI表现的相关性，收集了291例KOA患者及72例累及膝关节的类风湿关节炎（RA）患者，将其影像学表现进行统计学分析。结果显示，KOA的滑膜炎与其病情活动有相关性；能量多普勒超声检查有助于检测滑膜炎，但无法区分KOA的滑膜炎与RA的滑膜炎。在一项透明质酸钠注射治疗症状性KOA的研究中，由于超声检查简便、廉价、无创的有点，研究者采用超声检查对纳入研究的所有患者的滑膜液深度、滑膜肥厚程度、血管密度等进行评估，结果提示超声检查对滑膜炎的诊断具有一定的价值。
有学者对KOA患者4年随访数据进行分析，所有患者均在入组时及每个随访时间点进行了膝关节X线检查及超声检查。超声医师根据研究中开发的图谱对纳入研究的396个膝关节进行评估，分析患者症状、X线及超声表现特征。结果显示，超声检查所示渗液体积和X线检查所示骨赘特征与患者疼痛及关节功能均有相关性。作者认为，超声检查可以作为评估KOA相关特征的一种可行、可靠、有效的方法。
MRI表现 MRI能够清晰显示更深层次结构，尤其经静脉注射增强剂后，滑膜增厚及关节渗液的信号会相应增强，从而可对膝关节整体结构进行观察，这有利于在疾病发生的早期进行筛查。目前非增强MRI在临床上仍然是评估膝关节疾病的一种较为重要的检查手段，但由于其禁忌证较多且价格较昂贵，很难作为一种筛查手段进行普及。渗液的评估方法主要是在T2加权像的MRI图像上依靠全器官磁共振成像评分（WORMS）来进行评估，主要针对以下四个解剖部位：①髌上囊：从髌骨上表面向上延伸，位于髌上后脂肪垫（股四头肌肌腱）与股骨前表面之间；②中心部分：位于股骨中央与胫骨髁之间，围绕韧带和半月板；③股骨后隐窝：位于各股骨髁后部和腓肠肌外侧头、内侧头深表面后方；④腘窝隐窝：位于外侧半月板与腘窝肌腱之间的后方。根据滑膜腔最大扩张面积进行分级，当滑膜腔无明显扩张时认为是0级；当滑膜腔最大扩张面积＜33%视为1级；当滑膜腔最大扩张面积为33%~＜66%视为2级；当滑膜腔最大扩张面积≥66%视为3级。当滑膜腔扩张≥2级时认为渗液量达到了病理性渗液性滑膜炎的程度。
Berlinberg等纳入312例早期KOA患者与186例晚期KOA患者，对所有患者统一进行查体后，记录对应的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分，收集所有患者的MRI图像进行WORMS评分。作者得出的结论是，WORMS评分可以对患者早期KOA进行评估，结合WOMAC评分可以进一步判断患者是否有进展的风险；但WORMS评分无法对晚期KOA患者进行评估。Deveza等纳入104例患者，分为膝增强MRI组与膝非增强MRI组，分别对两组患者的渗液性滑膜炎及髌下脂肪垫渗液进行定量评估。结果显示，无论MRI是否增强，渗液性滑膜炎的观测差异均无统计学意义。但作者认为MRI依然是滑膜炎重要的影像学诊断手段。
膝关节渗液性滑膜炎与KOA关节软骨缺损
目前认为在KOA产生炎症因子引起炎症反应时，巨噬细胞吞噬关节软骨或破裂的骨髓片，释放可溶性软骨基质大分子，从而引起渗液性滑膜炎，其炎症滑膜产生的具有分解代谢和促炎的介质改变了软骨基质降解和修复的平衡，导致产生过量的分解缺损软骨的蛋白水解酶，从而引起关节软骨的进一步缺损。Wang等对406例患者进行了平均2.7年的随访研究，以膝关节渗液的最大面积作为判断渗液性滑膜炎严重程度的标准，通过MRI及OsiriXMD软件对膝关节渗液的最大面积进行半定量分析。结果显示，入组时膝关节渗液的最大面积与膝关节软骨缺损进展显著相关。作者认为，膝关节渗液性滑膜炎在老年人中不是静态的,它可以预测其他结构的异常，但不能反过来通过其他结构的异常进行预测，提示渗液性滑膜炎在早期KOA改变中可能起作用。
Wang等的另一项研究随机抽取了977例患者，收集所有患者膝关节MRI图像，使用OsiriXMD软件在MRI的T2加权像对膝关节渗液的四个部位（髌上囊、中心部分、股骨后隐窝、腘窝隐窝）评估渗液体积，并同时测量软骨体积、软骨缺损及骨髓病变（BML）程度。经过平均2.7年的随访，剔除失访者的404例患者都至少进行了两次膝关节MRI检查。结论认为，膝关节渗液性滑膜炎渗液体积与膝关节软骨缺损进展之间存在独立相关性，提示有潜在的因果关系；膝关节渗液性滑膜炎渗液量与BML程度和软骨体积的关系在很大程度上取决于软骨缺损。Wang等的进一步研究抽取了症状超过24个月的413例患者进行回顾性分析，使用MRI评估膝关节渗液性滑膜炎渗液体积、软骨缺损、软骨体积和BML程度。结论认为，膝关节软骨和软骨下骨异常可预测渗液性滑膜炎的改变，但渗液性滑膜炎不能预测膝关节结构的改变，其可能是关节结构异常的结果。这与Wang等前述研究结论似乎有一定的出入，但可以明确的是：渗液性滑膜炎与关节软骨缺损是有相关性的。
Yang等收集了173例患者的膝关节MRI图像，用OsiriXMD软件评估每例患者的软骨缺损程度、BML程度、髌上囊渗液面积。调整混杂因素后得出结论认为，髌上囊渗液的最大面积与Kellgren-Lawrence评分显著相关；髌上囊渗液最大面积与内侧关节间隙狭窄相关；在血清高敏C反应蛋白高于1/3水平（＞2.02mg/L）的患者中，髌上囊渗液的最大面积和分级与软骨缺损显著正相关。
膝关节渗液性滑膜炎与KOA临床表现
KOA早期临床表现主要为疼痛、关节肿胀，晚期出现关节畸形及关节僵硬、活动受限，严重时甚至出现残疾等。渗液性滑膜炎会对膝关节结构的改变产生影响，甚至出现或加重KOA症状。综合影像学资料及患者临床表现进行评估的证据证明膝，关节渗液性滑膜炎与KOA临床表现之间存在紧密联系。Kaukinen等纳入80例有症状KOA患者与63例无症状KOA患者，以调查问卷的方式记录患者症状的严重程度，并对所有患者进行膝关节MRI检查，运用磁共振膝骨关节炎评分（MOAKS）评分对每个结构变化的严重程度进行分级，结果显示渗液性滑膜炎与骨赘及KOA临床表现具有显著相关性。Fan等纳入334例MRI检查资料完整并进行了WOMAC评分的KOA患者，随访2年后，24.3%的患者出现膝关节疼痛加剧。将骨赘变化量、BML程度、滑膜炎严重程度与KOA症状进行分析，结论认为其均与膝关节疼痛、关节僵硬、功能受限等临床表现具有显著相关性。
Macri等在研究人群中运用两种不同的方法对KOA结构特征与膝关节疼痛进行相关分析，结果显示，全膝关节滑膜炎和髌下滑膜炎与膝关节疼痛显著相关。MacFarlane等纳入276例有半月板撕裂的KOA患者，以MRI检查作为诊断渗液性滑膜炎的“金标准”，以问卷调查的方式记录患者的膝关节肿胀情况，包括无肿胀、间歇肿胀、持续肿胀。结论认为，在半月板撕裂的KOA患者中，膝关节肿胀情况与渗液性滑膜炎严重程度显著相关。但是，晚期KOA患者的疼痛及功能与渗液性滑膜炎严重程度的相关性也有与上述不一致的观点。陈宁杰等选择31例晚期KOA患者，通过MRI对每例患者的滑膜厚度进行分级，并以此将滑膜炎严重程度分为0~3级，再与WOMAC评分及疼痛视觉模拟评分（VAS）进行分析。结果发现，晚期KOA患者渗液性滑膜炎严重程度与膝关节功能及疼痛评分无相关性。尽管目前各研究报道仍存在分歧，但大多数临床研究提供的证据表明，渗液性滑膜炎是干预、控制、治疗KOA的合理靶点。
膝关节渗液性滑膜炎的治疗手段
目前，MRI及超声检查被大多数研究用来评估渗液性滑膜炎对相应治疗手段的反应，治疗渗液性滑膜炎或许能有效延缓KOA的进展。体重是影响KOA发展的重要因素，Kanthawang等对KOA患者根据体重分为正常体重（体重指数为20.0~24.9kg/m2）、超重（体重指数为25.0~29.9kg/m2）、肥胖（体重指数≥30kg/m2），通过MRI运用WORMS评分进行滑膜炎定量评价，应用WOMAC评分进行疼痛评估，结果显示超重或肥胖与渗液性滑膜炎严重程度显著相关。Takahashi等在动物研究中发现，减轻膝关节的负荷如减轻体重可以抑制软骨变形、骨赘形成及滑膜炎的形成，认为减重或许是一种最经济的保守治疗方式。镇痛及抗炎药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）是常用的缓解疼痛或减轻症状的药物，它可以通过抑制环氧化酶的活性、减少前列腺素的合成，减轻膝关节肿胀及疼痛，但并不能针对病因进行治疗，有时还产生不良反应。关节内注射透明质酸钠可恢复KOA患者滑膜液黏弹性，降低促炎细胞因子水平及滑膜炎严重程度，延缓KOA进程。Wenham等通过增强MRI对关节内注射皮质类固醇激素治疗膝关节渗液性滑膜炎的效果进行评估，发现其严重程度有所下降，但出现药物不良反应的患者膝关节渗液性滑膜炎甚至加重。既往研究发现，氨甲蝶呤可能通过释放腺苷来抑制中性粒细胞、巨核细胞、单核细胞等炎症细胞，减少肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等炎症因子的释放，从而达到治疗骨关节炎的效果。Zhu等认为，膝关节渗液性滑膜炎与关节软骨改变是有关的，且关节软骨改变的过程与RA类似，并且该课题组开始研究低剂量的氨甲蝶呤对中晚期KOA患者症状或超声下渗液性滑膜炎的改善是否能起作用。目前该研究正在进行中。如果该研究结果证明低剂量氨甲蝶呤的干预可以改善中晚期KOA患者的症状及滑膜炎严重程度，那么渗出性滑膜炎的药物治疗手段将会更加丰富。
目前，研究逐渐针对不常用于滑膜炎的治疗手段。Wang等研究了维生素D补充剂对超过24个月低维生素D水平KOA患者渗液性滑膜炎的治疗效果。与安慰剂相比治疗效果差异明显，维生素D补充剂的摄入对延缓膝关节渗液性滑膜炎进展是有效的，因此认为维生素D补充剂对早期通过延缓渗液性滑膜炎发展进而减轻KOA是有益的。Zheng等探讨血清维生素D水平与膝关节结构和症状改变的关系，通过对两组人群的分析比较，发现维持血清中充足的维生素D水平对软骨缺损、渗液性滑膜炎进展、症状改善均有益。Wang等运用姜黄素提取物在症状性及伴有渗液性滑膜炎的KOA患者中进行随机、双盲、安慰剂对照试验，维持连续12周的治疗，每日摄入姜黄素提取物或安慰剂。结果发现姜黄素提取物比安慰剂对KOA症状的改善更有效果，但对渗液性滑膜炎没有明显改善。认为其可延缓KOA进程，对改善患者生活质量及节省生活成本有着重大的意义。关于渗液性滑膜炎的靶点研究很多。Yang等发现髌上囊渗液量与KOA患者血清中高敏C反应蛋白、软骨基质低聚蛋白等相关；Ishibashi等发现血清基质金属蛋白酶3水平与渗液体积呈正相关；Han等研究发现血清抵抗素与渗液性滑膜炎有相关性。
Deveza等研究发现血清基质金属蛋白酶3与透明质酸与渗液性滑膜炎具有相关性。另外，各种炎症因子（如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、白细胞介素23、辅助性T细胞17、白细胞介素17A、白细胞介素17F等）的早期出现都与渗液性滑膜炎相关。对渗液性滑膜炎进行靶点治疗的研究也越来越多：白细胞介素1抑制剂被认为可以通过减少滑膜、滑膜积液、软骨中的白细胞介素1来延缓骨吸收及软骨破坏等；Fleischmann等利用鲁替基单抗（lutijizumab）对有滑膜炎的KOA患者进行治疗，通过三种不同的剂量（每2周25、100、200mg）进行治疗，共治疗50周，MRI检查结果显示，实验组与对照组滑膜炎、软骨厚度、关节间隙狭窄等无明显差异；肿瘤坏死因子抑制剂可通过特异性结合肿瘤坏死因子，从而改善软骨下骨结构和减轻软骨基质降解，但Aitken等利用阿达木单抗（adalimumab）对KOA患者进行治疗，MRI检查结果显示其对渗液性滑膜炎及骨髓病变并没有明显作用。渗液性滑膜炎经保守治疗无效，膝关节出现肿胀、发红、疼痛时，临床上也会建议进行手术治疗，最常使用的是关节镜下滑膜切除术。该方法因其微创、术后疗效好而较受欢迎，但常用于RA引起的滑膜炎、色素沉着绒毛结节样滑膜炎等。鉴于滑膜本身对软骨细胞及软骨下骨具有营养作用，手术过程中一般不会将滑膜完全清理干净，而是选择性地进行保留。关节镜下滑膜切除术对临床表现不明显的渗液性滑膜炎似乎尚未普及。尽管目前通过治疗渗液性滑膜炎对KOA进行干预的研究有限，但在未来的临床研究中，其是否得到改善或许会成为KOA疗效评价的新指标。
总结与展望
KOA是老年人常见的退行性疾病。渗液性滑膜炎在KOA多个发展阶段都被认为是一个重要的病理改变。近年来，对膝关节渗液性滑膜炎的研究逐渐增多，从MRI所观察到的渗液性滑膜炎来看，其进展对于4年后是否出现放射性KOA具有较强的预测价值，但对于渗液性滑膜炎的治疗还没有明确的指南。目前，KOA的治疗方法有限，基本上是早期对症治疗，晚期进行关节置换。在延缓KOA进展方面还没有相应的治疗手段。通过改善渗液性滑膜炎从而预防或延迟KOA结构改变、改善症状、延缓KOA发展这一研究方向有着巨大的潜力，对于渗液性滑膜炎各种靶点的治疗或许会成为研究热点 |
