专 家 论 证 意 见 书
京法[2013]伤病论字第064号
一、基本情况
委 托 人：W
委托事项：患者E罹患急性髓系白血病（M2A型）是否与所在单位装修过的办公环境之间存在因果关系
受理日期：2013年12月9日
受理材料：1、李辉年身份证复印件1份；2、2010年4月29日E万康体检报告复印件1份；3、患者E所在办公环境彩色图片1份；4、2011年12月15日“证明”复印件1份；5、“关于要求追究Q质监局违规操作致职工患病的法律责任的申请报告”复印件1份；6、2010年10月8日2010年~11月2日江苏省中医院南京中医药大学附属医院住院病历（住院号：366203）复印件1份；7、2010年10月12日、2010年11月1日及2011年12月9日北京海斯特临床检验所吴阶平医学基金会分子医学中心检测报告单复印件各1份。
论证日期：2013年12月9日～2014年1月19日
患 者：E，男，26岁（时年），住址：安徽省巢湖市Q历阳镇。
二、检案摘要
(一)案情摘要
据送检材料载：2009年6月中旬患者E被单位（Q质量技术监督所）安排在新竣工的办公大楼二楼从事检定员工作，其所在办公室为新装修。同年8月份E被调入一楼业务大厅工作，其所在办公室同属新装修。2010年10月8日患者因“头晕、乏力半月”就诊于江苏省中医院，2010年10月11日临床诊断证明为急性髓系白血病-M2A型。现委托人认为E罹患此病与其所在办公环境污染有关，故委托我处对其因果关系进行法医学专业论证。
(二)文证摘抄
1、2010年4月29日E万康体检报告摘：
生化系列、血常规未见异常。淋巴结未见异常。
2、2011年12月15日“证明”摘：
2009年6月中旬患者E被单位（Q质量技术监督所）安排在新竣工的办公大楼二楼从事检定员工作，其所在办公室为新装修。同年8月份E被调入一楼业务大厅工作，其所在办公室同属新装修。两处办公室内均为新制作的木质板材办公墙和新油漆过的的实木门及门窗套，木质办公桌椅瓷砖地板，乳胶漆墙面。一楼业务大厅的办公室门为自动感应玻璃门，不利于通风。证明人签字：李春来，2012年12月16日，本人以个人名义证明上述情况属实。
3、2010年10月8日2010年~11月2日江苏省中医院南京中医药大学附属医院住院病历（住院号：366203）摘：
出院记录：入院时情况：患者因“头昏乏力半月余”入院。患者半月前无明显诱因下出现头昏乏力，无发热恶寒，无盗汗，无牙龈鼻腔出血，未予重视，后症状不缓解，至当地医院查血常规：WBC20×109/L。
住院经过：入院后完善相关检查：血常规：WBC18.3×109/L，HB90g/L，PLT51×109/L。凝血全套：APTT20.7s，TT8.6s，DD0.706mg/L。骨髓穿刺提示AML-L2。骨髓活检：1、三系造血细胞增生重度活跃；2、髓系幼稚细胞增生活跃。免疫组化：MPO(+),Lyso（+），LCA（+），CD34个别（+），CD38个别（+），CD3散在（+），CD20散在（+），HbA散在小簇，诊断：符合AML。染色体和分型：47，XY,inv（16）（p13.1q22），+22[20]。
胸部CT：双侧腋窝、颈部及纵膈内见多个小淋巴结影。
BM流式：幼稚细胞占76.5%。
三、检验过程
(1)参照京司鉴协发[2009]5号《关于办理医疗过失司法鉴定案件的若干意见》、《司法鉴定技术规范-法医临床检验规范》（SF/Z JD0103003-2011） (中华人民共和国司法部司法鉴定管理局发)及《临床诊疗指南》(中华医学会)、《医疗护理技术操作常规》(卫生部总后勤部)、《临床诊疗技术规范》（人民军医出版社）、《临床医疗护理常规》(北京市卫生局)，《法医临床司法鉴定实务》(司法部司法鉴定管理局)及相关法律、卫生法规、部门规章等，全面分析，综合审定。
(2)本案特邀请北京某司法鉴定机构资深法医专家及北京某三甲医院神经内科临床专家参与会诊、研讨。
四、分析说明
根据案情、送检病历资料，结合专家意见，现分析如下：
（一）有证据表明：近期装修过的污染环境（主要系指甲醛、苯系物质）与人罹患白血病之间存在确切的相关性
1、装修环境下超标甲醛可导致罹患白血病
（1）甲醛( Formaldehyde)是树脂、橡胶、塑料等合成工业的重要原料,甲醛生产的树脂作为胶黏剂广泛用于木材加工、造纸、合成纤维、油漆、塑料和纺织印染等工业。常用的装修材料，如油漆、涂料、室内人造板材、密度板的家具等，都会释放出挥发性有机化合物。其中人造板材占家具和门窗、墙面等装修材料构成的81.48%, 成为室内空气甲醛污染的主要来源。某项研究显示：各类新装修的公共场所空气中甲醛的超标率达60%～100%。（摘引自：范卫.近十年国内有关甲醛的环境与职业危害调查研究〔J〕.环境与职业医学, 2004）。
（2）中华人民共和国《居室空气中甲醛的卫生标准》规定：居室空气甲醛的最高容许浓度为0.08㎎/m3。甲醛污染是一个缓慢释放的过程，研究表明, 装修材料和家具中含有甲醛,其释放期长达3～5年,室内装修后1～2年内甲醛不可能完全挥发掉,从而导致室内有害气体超标（史小娟.人造板释放甲醛问题的探讨〔J〕.西北林学院学报, 2003）。超标对人体危害：1、刺激人体皮肤、黏膜和神经系统等，长期在甲醛浓度超标的环境中生活，会导致头痛无力，工作效率下降、肺功能异常、肝功能异常、免疫功能异常等。当室内空气中甲醛含量为0.12㎎/m3时，就有异味和不适感；甲醛含量为0.5㎎/m3，可刺激眼睛，可引起恶心、呕吐、咳嗽、胸闷、气喘甚至肺气肿；甲醛含量达到30㎎/m3时，可导致当即死亡；2、甲醛与空气中的离子型氯化物反应生成二氯甲醛醚，它会使人体细胞癌变。从室内环境监测中心调查看, 目前甲醛是我国新装修家庭中的主要污染。
（3）蒋励等对35 户新装修居室空气中污染物测定结果显示, 室内空气中甲醛浓度中位数为0.28mg/m3, 超标率为77.1%。迟欣对66户新装修居室空气中甲醛浓度进行动态监测, 结果显示, 装修半年后仍有近30%的甲醛浓度超过国家标准。北京儿童医院血液病研究中心发现, 近90%白血病患者家中短期内装修过。哈尔滨市第一医院血液病研究所也发现10 年中收治的1000多名白血病患儿中, 46.7%的家庭在发病前半年内进行过装修。世界卫生组织下属机构)国际癌症研究中心( International Agency for Research on Cancer, IARC,2004)工作小组评估了甲醛致癌效应的相关研究报告后, 将甲醛确定为1类致癌物, 这个结论是来自10个国家的26位科学家对甲醛现有的致癌证据进行评价后得出的有强有力的证据，证明甲醛可引发白血病，即，甲醛与白血病发生之间存在着因果关系。
2、装修环境下，超标苯类化合物可导致罹患白血病
（1）1982年世界癌症组织(IARC)确认苯是致人类白血病因子。苯（C6H6）和苯系物是家装第二号杀手，被世界卫生组织确定为强烈致癌物质。美国环境保护局(EPA)，职业安全和卫生管理署(OSHA)等都把苯确认为人类致癌物。Rushton研究显示，苯与髓性白血病，特别是急性髓性有关。Perera研究认为白血病的发生与现代化的室内建筑和装饰材料引发的挥发性有机污染物中的苯相关，有时虽然它们单独的浓度低，但与其他有害物质共同存在于室内时，其联合作用是巨大的。流行病学调查显示，长期接触苯会导致血液系统等方面的病理变化，导致患白血病和恶性淋巴瘤的危险性升高（Robert Schnatter A.Peripheral blood effectsin benzene-exposed workers［J］.Chem Biol Interact，2010）。
（2）国内学者调查海安县15 年白血病流行病学资料显示：室内装修中各种化学品(二甲苯及甲醛)是导致白血病的一个重要因素。中科协室内环境委员会指出：室内装修中的苯和挥发性有机化合物是世界医学界公认的可致癌物质。张晶调查研究显示：家庭装修后近期入住是南通地区成人白血病的主要危险因素。
（3）苯在常温下为一种无色、具有特殊芳香气味的透明液体，可燃，具有毒性。苯系物甲苯、二甲苯等基本为无色或浅黄色透明油状液体，具有强烈芳香气味，易挥发为蒸气，易燃有毒。它是建筑材料的有机溶剂，如油漆的添加剂和稀释剂，防水材料添加剂等。目前，室内装饰中多用甲苯、二甲苯代替纯苯作各种胶油漆涂料和防水材料的溶剂或稀释剂。室内苯和苯系物大多源自于油漆，涂料和粘合剂。装饰材料、人造板家具、粘合剂溶液都含有苯和苯系物。苯和苯系物以以蒸汽形式由呼吸道吸人。苯是良好的脂质溶剂, 进人机体后, 各组织含量与其脂肪量相关, 骨髓苯含量约为血液的18倍, 曾有报道脱离苯作业几年后仍可在骨髓中查到苯，并诱发血液病和白血病。大量流行病学资料显示: 环境中的苯是引起白血病的重要因素之一（柳红梅.苯环境与儿童白血病.2004）。苯接触者职业流行病学研究结果一致确认, 苯接触与急性髓细胞性白血病之间存在因果关系（摘引自：顾祖维.《职业医学进展》.人民卫生出版社,1998）
综上所述，装修环境中超标的甲醛和苯系物质与白血病的发生之间存在确切的因果关系。
（二）不能排除本例患者所患急性髓系白血病（M2A型）与其所处工作环境之间存在一定因果关系
白血病是造血干细胞/祖细胞因发生分化阻滞、凋亡障碍和恶性增值而引起的一组异质性的造血系统恶性肿瘤。包括急性髓性白血病。（《成人急性髓系白血病治疗指南》英国血液学标准委员会(BCSH)（2005））
1、从甲醛、苯的毒理机制分析，其均可导致罹患急性髓性白血病
（1）甲醛属原生质毒，较低浓度的甲醛可促进急性白血病细胞增殖, 而较高浓度甲醛可抑制白血病细胞增殖并促进细胞凋亡。(黄明.甲醛对白血病细胞增殖、凋亡影响研究)2004 年6 月15 日世界卫生组织下属的国际癌症研究局确认甲醛是人类致癌物，WHO 将甲醛的遗传毒性和致癌作用归纳为下列4 类机制：第一类是染色体改变，包括：染色体畸变、姐妹染色单体交换和微核形成； 第二类是对DNA 的作用，包括：DNA 链断裂、DNA 加合物形成；第三类是基因突变，位于人类X 染色体的hprt基因被甲醛诱导可发生点突变和大范围改变；第四类是细胞毒性， 包括：DNA 氧化损伤、炎症和加强细胞增殖作用等。1996 年美国健康基金委员会（American health foundation）专家组的报告指出：在气态甲醛的遗传毒性和致癌作用中，起到首要作用是DPC 形成（第二类机制中的），其次是加强细胞增殖作用（第四类机制中的）（Conaway,1996），国内课题组经过研究认为甲醛的遗传毒性和致癌作用还可能涉及另外两类机制：是细胞抑癌功能的破坏：例如甲醛所致p53 基因突变使所表达的P53 蛋白失活。
（2）苯的骨髓靶细胞是骨髓造血干细胞、祖细胞及构成骨髓微环境的基质巨噬细胞。其慢性毒作用主要影响骨髓造血功能, 表现为骨髓毒性和致白血病作用。苯的代谢物抑制造血干细胞增殖调节因子致使造血干细胞再生障碍, 而阻断了造血干细胞分化过程则可引起白血病。苯累积接触水平与急性髓性白血病呈接触—反应关系。（王莹.《现代职业医学》人民卫生出版社.1996）苯所引起的氧化应激，免疫监视下降，导致白血病干细胞形成及增生。早在100 多年前，人们就发现苯能引起人类血液毒性。近年研究发现，当空气中苯浓度小于1ppm（3.49 mg/m3）也会表现出造血系统毒性。流行病学调查发现，苯能导致急性髓性白血病（摘引自：Lan Q，Zhang L. Hematotoxicity in workers exposed to low levels of benzene[J]. Science，2004； Khalade A. Exposure to benzene at work and the risk of leukemia：a systematic review and meta-analysis[J].Environ Health，2010）苯代谢主要发生在肝脏、肺和骨髓，其中肝脏是苯的主要代谢场所[5]，肺能代谢一部分苯，骨髓主要完成苯的二级代谢。在肝脏，首先由细胞色素P450 催化苯发生氧化反应，其中以CYP2E1 为主。大多数苯氧化物都会被重新排列为酚，其余会被水解为儿茶酚和1，2-苯醌，然后通过苯二氢二醇，或与谷胱甘肽反应生成S-苯巯基尿酸。苯酚可以直接排除，或者被进一步代谢为氢醌和1，4-苯醌。氢醌能被CYP2E1 转化为具有活性的1，2，4-苯三酚。苯的氧化物如苯醌，具有亲电子性，能与细胞中的多肽和蛋白质反应，干扰细胞功能。在骨髓中，酚被过氧化物酶催化生成半醌自由基和醌类，这些代谢物具有明显毒性，能直接与细胞的大分子结合，通过氧化还原循环生成氧自由基。值得注意的是，骨髓中氢醌被髓过氧化物酶催化生成1，4-苯醌可能是苯致癌过程的关键因素。苯代谢物通过多种途径攻击造血干细胞的关键基因，关键基因会因为基因突变、DNA 易错修复及表观遗传变化等环节受到攻击（中华医学会血液学分会白血病学组《急性髓系白血病治疗的专家共识》；沙焱，苯所致白血病机制研究进展）
（3）个体差异：不同个体的苯代谢各不相同，因为体内多种代谢酶如CYP2E1、环氧水解酶、谷胱甘肽-S-转移酶、髓过氧化物酶和NQO1 等，它们的不同状态都会影响个体对于苯毒性的不同敏感状态；其它还包括饮食习惯等生活方式的影响（Mansi A. Low occupational exposure to benzenein a petrochemicalplant: modulating effect of genetic polymorphisms and smoking habit on the urinary t，t-MA/SPMA ratio[J]. Toxicol Lett，2012）
本例患者系年轻男性，并非急性髓系白血病自然发病的高危年龄(《英国血液学标准委员会(BCSH)-成人急性髓系白血病治疗指南》指出AML的总发病率为3.4/100，000, 在老年人中更为常见, 接近2/3 的病例发生在60 岁及60 岁以上的人群)；其于2009年6月在新装修的办公大楼工作，近1年时间（2010年10月11日）诊断证明显示患者患有急性髓性白血病M2A型，基本符合苯类物质的有害物质所致白血病的潜伏期（苯致白血病的潜隐期长短差异较大，平均4~18个月（相葵，慢性苯中毒致白血病15例分析）；结合上述关于苯类物质、甲醛等室内装修超标物质对于急性髓性白血病的致病病因、发病机理等研究，综合分析认为：目前尚无证据表明患者E罹患急性髓系白血病（M2A型）与“长期处于可能污染的办公环境下”之外的其他因素相关，即，不能排除患者E目前所患急性髓系白血病（M2A型）的病因与发病之前所处污染环境（若新装修所致的甲醛、苯系物质超标）之间存在一定因果关系。
五、论证意见
不能排除患者E目前所患急性髓系白血病（MA2型）的病因与发病之前所处污染环境（若新装修所致的甲醛、苯系物质超标）之间存在一定因果关系。
论证人： 王 鹏 法医学博士
刘洪田 副主任医师
李生兴 法医学硕士
北京京城明鉴法医学研究院
二○一四年一月十九日
附件：1、部分参考文献；2、说明
1、部分参考文献：
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[25]GBZ 2-2002, 工作场所有害因素职业接触限值[ S] .
2、特别说明
鉴定结果仅对委托人送检的文证资料、检材和样本有效。
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